发育生物学（第二版）

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绪论
　　一、发育生物学的研究内容
　　发育生物学（developmental biology）是运用现代生物学技术研究生物体从精子和卵子的发生、受精、发育、生长至衰老、死亡等整个生命发生的变化过程及其变化机制的科学。
　　精子和卵子的发生是生命的基础，受精是生命的开始，发育、生长是生命的发展阶段，衰老是生命的衰退阶段，生命的终点是死亡，所以发育生物学就是研究生物体整个生命周期的发展过程及其调控机制的科学。
　　同时，发育生物学也研究生物种群系统发生（systematics development）的机制。生物体在整个生命周期都处于动态的发育中。发育生物学与传统的胚胎学（embryology）不同，传统的胚胎学是研究生物体从受精到出生之间有机体的发育，即研究一个细胞（受精卵，或称合子）通过一系列分裂和分化产生有机体的所有细胞与能自由活动的个体雏形的发育基本阶段的科学。然而，有机体的发育在出生以后实际上还在继续。例如，成年人的皮肤细胞每天都在更新，人体骨髓每分钟都要产生大量新的血细胞，因此胚胎学只是发育生物学研究中的一个部分，发育生物学除研究胚胎发育过程之外，还涉及受精之前的生殖细胞的发生、受精过程，以及胚胎期之后的幼体生长发育、变态发育、成年、老年等所有生命现象的发展过程及调控机制，同时还研究异常发育的过程及机制，如癌症、畸形等。
　　二、学科发展史
　　（一）古希腊是发育生物学的摇篮
　　对发育的研究可以追溯到公元前5世纪，当时有一位叫希波克拉底（Hippocrates）的希腊医生首次对鸡的胚胎发育进行了研究，他试图用热、湿和固化的效应来解释发育的机制。**个系统地从事发育生物学研究的人是古希腊学者亚里士多德（Macedonian Aristotle，公元前384—前322），他不仅是一位博学的哲学家、教师，还是一位热忱的自然主义者。他通过对无脊椎动物和脊椎动物胚胎发育进行的一系列研究，得出结论：“胚胎是逐渐形成的”，后人称之为“渐成论”（epigenesis theory），这是唯物主义的观点。但同时他又相信，导致胚胎发育的内部力量是灵魂，灵魂导致跟它相类似的个体产生，这是典型的唯心主义的观点。可能由于亚里士多德的显赫名声，人们在长达2000年的时间内都接受了他对发育方面的论断。
　　（二）预成论与渐成论之争
　　直到亚里士多德提出其发育论断之后2000年，才有人开始反对他的观点。这些人认为，胚胎是成体的雏形，个体发育是预先形成状态的逐渐展开，这就是预成论（preformation theory）。其中包括以下两种说法。
　　1．精源说 以列文虎克（Antoni van Leeuwenhoek，1632—1723）为代表，他们认为，预形成的雏形人预先已存在于精子中。甚至有人绘出这样一幅图（绪图-1），在精子的头部有一个大头的微型人，双臂抱膝，蜷缩在里面，在发育时只需伸展开并长大就行了。
　　绪图-1 精子里的小人
　　2．卵源说 以著名的解剖学家马尔皮基（Marcello Malpighi，1628—1694）和斯瓦默丹（Jan Swammerdam，1637—1680）为代表，他们认为预形成的雏形人预先存在于卵子中。这是因为他们发现在昆虫的蛹（当时以为是卵）中存在有蜷缩成一团的小成虫，所以他们认为人的发生也是这样的。
　　为了适应上述理论，出生于瑞士的法籍学者博内（Charles Bonnet）于1745年提出了套装理论，认为动物的卵子包含由它所生出的所有后代，一个世代包含着下一个世代，就像俄罗斯套娃一样，大的里面有个小的，小的里面有个更小的，以至于无穷。
　　然而，以德国科学家沃尔夫（Caspar Friedrich Wolff，1733—1794）为代表的渐成论支持者则认为，一个生物的个体是由一些均一的结构在一定条件下逐步形成的。沃尔夫重新对鸡胚发育进行了研究，认为一切器官都是由简单到复杂形成的。这种朴素的唯物主义的渐成论在古希腊就提出来了。但他们在胚胎发育的机理上仍未摆脱唯心主义的影响，认为一种内在力量“成形力”支配着胚胎的发育。
　　许多著名的生物学家是渐成论者，其中包括著名的贝尔（Karl Ernst von Baer，1792—1876），他通过比较许多脊椎动物的胚胎发育过程之后提出，所有脊椎动物只有在通过一个非常相近的胚胎期之后才发生发育途径的分化（绪图-2），这就是贝尔法则。
　　绪图-2 所有脊椎动物通过一个非常相近的胚胎期之后发生的发育途径的分化（Richardson et al.，1998）
　　在此基础上，黑克尔（Ernst Haeckel，1834—1919）提出了“发生重演学说”或称为“生物发生律”，认为个体发生是系统发生的微缩重演，即从个体发生可以看到系统演化的过程。黑克尔的这个观点从发育生物学角度指明了生物进化的前后关系，就这一点来说，应该予以肯定。但是，有机体的个体发育并非重复物种的系统发育过程，而是重复以前的个体发育过程。每一代物种都重演了它们各自的个体发育历程，这一个体发育历程与相关物种相比有或多或少的改变。此外，所有脊椎动物的胚胎发育都经历一个高度保守的共同阶段，这一阶段显示了所有脊椎动物共同的基本胚体结构特征，因此生物发生律如果改为“所有脊椎动物重演了它们祖先胚胎的某些特征，特别是种系特征性发育阶段的特征”，还是适用的。
　　到19世纪细胞理论提出后，预成论才销声匿迹，绝大多数胚胎学家赞同了渐成论的观点。
　　（三）细胞理论的提出
　　1839年，德国著名植物学家施莱登（Matthias Jakob Schleiden，1804—1881）和生理学家施旺（Theodor Schwann，1810—1882）提出了细胞学说，认为所有生物有机体都是由细胞组成的，细胞是生命的基本单位，且只能由其他细胞通过分裂产生。因此，发育不可能是预成的，必然是逐渐变化的过程，是渐成的。随后，对于卵子的特性也有了新的认识。卵子也是一个细胞，是一个特殊的细胞。
　　（四）20世纪初的推动力和进步
　　20世纪初，随着遗传学的发展，发育生物学获得了巨大的推动力，取得了长足的进步。
　　发育遗传学的**个先锋是魏斯曼（August Weismann，1834—1914）。他首先预见到了基因的重要性，指出后代所具有的双亲遗传特性来自生殖细胞——精子和卵子，来自两性生殖细胞所携带的遗传特性。但真正把人们的目光引向细胞核的是赫特维希兄弟（Oscar von Hertwig，1849—1922；Richard von Hertwig，1850—1937）。他们通过对海胆的研究发现，遗传信息的携带者不是细胞质，而是细胞核。他们的发现使人们认识到细胞核在受精和发育过程中的重要性，导致了对核的主要成分，即染色体的研究。19世纪后期，人们通过一系列的研究认识到，合子细胞核的染色体中，各有一半分别来源于两个亲代，而合子的遗传信息在卵裂过程中平均分配到子细胞中，这就为遗传特性的传递提供了物质基础。
　　1926年，著名的遗传学家摩尔根（Thomas Hunt Morgan，1866—1945）以果蝇为实验材料做了一系列研究，创立了基因理论，认为基因是遗传信息的携带者，基因位于染色体上，他也因此于1933年获得诺贝尔奖。
　　施佩曼（Hans Spemann，1869—1941）和他的学生以两栖动物胚胎为材料，用精细的外科手术方法进行了移植实验，观察到了“胚胎诱导”（embryonic induction）的现象，并提出了“组织者”（organizer）的概念，从而引发了胚胎诱导的研究热潮，他也因此于1935年获得诺贝尔奖。
　　（五）现代发育生物学
　　现代发育生物学可以说是从20世纪50年代开始的，1953年沃森（James Dewey Watson）和克里克（Francis Harry Compton Crick）首次揭示了遗传信息的载体——DNA的双螺旋结构模型，60年代尼伦伯格（Marshall Warren Nirenberg）对DNA遗传密码的破译，雅各布（Francois Jacob）和莫诺（Jacpues Lucien Monod）提出并证明蛋白质合成调控机制的操纵子学说等研究成果的获得，使得生物学家认识到，遗传、发育和进化的共同基础是基因。因此许多科学家重返传统研究，以分子生物学方法来深化研究工作，发现了许多与发育有关的基因。1995年，果蝇胚胎发育研究者获得诺贝尔奖，2007年与小鼠发育研究有关的基因打靶技术的创立者又获得了诺贝尔生理学或医学奖，2009年与衰老等相关的端粒和端粒酶的研究者也获得了诺贝尔奖，2012年诺贝尔生理学或医学奖授予日本京都大学教授山中伸弥（Shinya Yamanaka）和英国剑桥大学教授约翰 格登（John Bertrand Gurdon），以表彰他们在“体细胞重编程技术”领域做出的革命性贡献。这标志着发育生物学进入了一个新的“黄金时代”。
　　总之，发育生物学是在胚胎学、细胞生物学、遗传学、生物化学和分子生物学等学科发展的基础上建立起来的，是各学科相互渗透的结果。发育生物学的整个发展过程是由形态的描述深入到机理的探讨，从器官、组织和细胞水平提高到分子水平。随着果蝇、斑马鱼、小鼠以及人类基因组测序的完成，基因、细胞、发育已经成为生命科学领域研究的一条主线，发育生物学正在成为一门新兴的学科，可以说，它的产生标志着生命科学发展新阶段的到来。
　　三、发育生物学研究领域中的模式生物
　　要了解发育的程序，就要有“适合做研究”的生物作为实验材料。地球上的生物多种多样，一些亲缘关系较近的物种可能遵循相似的发育规律，当科学家把目光关注在少数几种“适合做研究”的生物上时，就容易由浅入深、由点到面，使对基础过程的分析很快上升到分子水平，从而在短时间内取得突破性的进展，并带动相关学科的发展。这些“适合做研究”的生物就被选为“模式生物”（model organism）。模式生物往往具有适合被研究的种种优势，如它们要易于获取，容易在实验室培养和保存，实验操作比较方便，表型便于观察等。理想的研究模型是科学发展的关键，如果实验材料选择合适的话，那么所要观察的现象和数据就能最大限度地被反映出来，对实验研究的成功可以起到事半功倍的作用。在发育生物学学科的形成和发展过程中，许多划时代的成就往往都建立在对一些模式生物研究的基础上。
　　在发育生物学研究中常用的模式生物有海胆、线虫、果蝇、斑马鱼、爪蟾、小鼠等模式动物以及拟南芥等模式植物。
　　（一）海胆
　　1．作为模式生物的优点 海胆（sea urchin）在发育生物学的学科发展过程中起到了重要的作用。它作为模式生物的优点是：容易得到大量精子和卵子用于实验；人工授精后，完全同步发育；胚体透明，便于观察；可在水中甚至在显微镜镜头下的少许水中发育；孵化速度快，仅需1～2天就可孵出幼虫，是研究极早期发育的好材料。
　　2．经典实验 早在19世纪末，研究人员就用海胆的精子和卵子进行过受精和胚胎发育等开创性的工作。即使在今天，海胆的卵子仍然是研究受精、卵子激活和胚胎细胞周期最好的材料之一。利用海胆曾经做过一些经典的实验，从这些实验中得出了发育生物学的重要理论。
　　Hans Driesch在那不勒斯（Naples）做了如下的实验：如果在2细胞期或4细胞期，将卵裂球彼此分开，每个卵裂球均能生成一个完整的海胆幼虫。甚至早期囊胚阶段也能一分为二，产生相同的孪生幼体，只是其体积要比正常的小一半（绪图-3）。但提供的胚胎必须是在原肠胚之前一分为二的，且必须是沿动植物极轴分开的。这就是说，海胆胚胎细胞决定较晚，在胚胎早期如果移走或损伤部分胚胎，可由其他细胞代替或重编程序而得以补偿，即胚胎具有调节发育的能力，这种类型的发育叫调整型发育（regulatory de