实用糖尿病治疗学

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第一章 糖尿病简史
　　第一节 追本溯源糖尿病
　　2012年10月4日，《新英格兰杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）刊登了一篇题为“糖尿病过去的200年”（The Past 200 Years in Diabetes）的文章，引起了学者的广泛关注。回首糖尿病的发展历史，我们对糖尿病的病因、预防及治疗方面的认识已经取得了巨大的进步。自1923年以来，共有10位科学家因从事糖尿病的相关研究而获得了诺贝尔奖（表1-1）。在1812年NEJM创刊时，糖尿病就已经被广泛认为是一种临床疾病了。不过当时该病的分布情况并未被记录，尤其对于该病的发病率情况，我们一无所知。患者会因为没有任何有效的治疗措施而在确诊后数周至数月内死亡。虽然目前糖尿病仍与预期寿命降低有关，但患者的生活质量已经得到了很大的改善，即使在确诊后的几十年，他们仍可享受着积极而有创造力的生活。现在已经有了很多有效治疗高血糖症及其并发症的方法，对糖尿病及与葡萄糖代谢相关的研究也成为科学研究上的一块沃土。经历了过去多年的努力，在糖尿病方面的确有很多值得追述的东西。
　　表1-1 10位科学家因从事糖尿病的相关研究获得诺贝尔奖
　　一、古 代
　　公元前1550年，在埃及贵族墓群发掘出来的文物中发现，在莎草纸古抄本中记载的多种疾病中就有“多尿”这一病证的详尽描述，这一表现后来在临床上被怀疑为糖尿病的症状之一。这被古埃及史学家Georg Ebers在1862年发现，这可能是迄今为止发现最早的关于糖尿病记录的文字资料。公元前2世纪，卡帕多西亚的学者Arctaeus对糖尿病作了如下描述：患者不能停止小便，尿流不止，如同开了闸门的渡槽。患者将不停地饮水，但是与大量的尿液不成比例，并且引起更多的排尿。人们无法控制这些患者的饮水与小便，如果让这些患者禁水片刻，他们的嘴会变得非常炙热，身体会变得干枯，内脏如同被烧焦，患者会反复出现恶心、疲劳、烦渴，过不了多久，就会死亡。这些表现被认为是最早对“1型糖尿病”的描述。公元5～6世纪，印度教医师Charak和Sushrut可能是首次认识到糖尿病患者尿液有甜味的科学家。而这是通过品尝尿液或注意到蚂蚁聚集在尿液周围所发现的。Charak和Sushrut指出，可以将糖尿病区分为两种不同的类型：一类为肥胖患者，这种疾病在懒惰、超重和暴食的人群中更容易出现，在那些沉迷于甜食和高脂肪食物的人中最为普遍。体育锻炼和进食大量的蔬菜是肥胖人群的主要治疗方式；另一类为瘦小患者，这类患者病情更加严重，生存时间更为短暂。公元9～11世纪，阿拉伯医学文献也强调了糖尿病患者尿液有甜味的关键事实，特别是在阿拉伯学者Avicenna（980—1037）所写的《医学百科全书》中就有描述。
　　二、16～18世纪
　　16世纪，瑞士医生von Hoheouheim发现糖尿病患者尿液中的水分蒸发后，含有一种异常的白色粉末物质。但遗憾的是，他认为这种物质是盐，因此他推论糖尿病是由于盐在肾脏的异常沉积而引起的。17世纪，英格兰人Thomas Willis（1621—1685）再次发现糖尿病患者的尿液有甜味这一事实。据他记载：糖尿病是一种古人罕见的疾病，许多著名的医生都没有提及它，但在我们这个时代，饮用了大量的葡萄酒，我可能每天都会见到这种疾病。他形容尿液“非常甜，像糖或蜂蜜”，但并不认为这可能是因为它含有糖。1776年英格兰医生Matthew Dobson（1735—1784）发现他的病人Peter Dickonson的血清和尿液味道甜美。他将尿液蒸发后留下的白色物质，其味道像糖一样甜。进一步研究发现，糖尿病患者的血清如同尿液一样含有糖分，从而肯定了糖尿病是一种全身性疾病的事实。
　　18世纪，“diabetes mellitus”作为糖尿病的专有名词而被广泛使用。“diabetes”这一词来源于希腊文，意为虹吸或排出，“mellitus”是拉丁文，意为极甜（词根mell），所以合起来就是糖尿病（尿液中含糖的病症）。1788年英格兰医生Thomas Gamley发现胰腺损伤可以引起糖尿病。
　　三、19世纪
　　1815年，法国化学家Michel Chevreul（1786—1889）证实，糖尿病患者尿中的糖是葡萄糖。在19世纪中叶，通过品尝尿液来进行诊断的过程逐渐被1841年Trommer、1844年Moore和1848年Fehling引入的葡萄糖还原剂的化学试验所替代。测量血液中的葡萄糖只能由技术熟练的化学家完成。但由于需要很多血液，因此很少用于临床护理或研究。1913年，挪威医生Ivar Christian Bang（1869—1918）介绍了一种能够反复测量葡萄糖的方法，从而促使了1913～1915年葡萄糖耐量试验的发展。
　　法国著名的生理学家Claude Bernard（1813—1878）在代谢领域有许多重大发现，他经过不断尝试阐述了葡萄糖代谢的过程。1843年，在Claude Bernard刚开始工作时，人们普遍认为糖只能由植物合成，并且动物代谢破坏了原来在植物中制造的物质。还有学者认为，只有在进餐后或者糖尿病等病理状态下血液中才含有糖分，其他情况下血液中是不含糖的。在1846～1848年，Claude Bernard称正常动物的血液中存在葡萄糖，即使在饥饿时也是如此。他还发现肝脏中的葡萄糖浓度高于门静脉，肝脏中“大量”的淀粉样物质可以很容易地转化为糖。他称这种成分为“糖原”，并认为它与植物中的淀粉类似。他的假说“生糖”理论认为是从肠道吸收的糖在肝脏中转化为糖原，然后在禁食期间不断释放到血液中。Claude Bernard的另一个发现认为中枢神经系统具有调控血糖的作用，当延髓受到损伤后，可以引起糖尿病。他发现第四脑室或第四脑室的病变产生了暂时的高血糖。因此在很长的一段时期，人们认为神经紧张是糖尿病的重要原因，并且认为由于精神紧张的原因，糖尿病在机车驾驶员中比其他铁路工作者中更为常见。1869年德国医生Paul Langerhans发现，在胰腺外分泌腺及导管组织间，有一群很小的细胞团块，不同于胰腺的其他细胞，但在当时，他未能认识这些微小细胞的作用。1889年另外两名德国医生发现切除犬的胰腺可以引起糖尿病。两位德国生理学家Oskar Minkowski和Josef von Mering在研究胰腺与脂肪消化关系时发现，去除胰脏的犬，排出大量吸引苍蝇的尿，在这些尿液中含有糖。基于上述实验基础，Edonard Laguesse于1893年将Langerhans发现的胰腺内小细胞团块群命名为“Langerhans胰岛”，并且认为此胰岛具有内分泌功能。其所分泌的物质具有降低血糖的作用。1909年比利时医生Jean de Meyer将这种由胰岛分泌的具有降糖作用的物质命名为胰岛素。
　　第二节 糖尿病的科学治疗
　　一、胰腺的作用及胰岛素的发现
　　20世纪初始，许多医学科学工作者致力于寻求“胰岛素”这一让人难以琢磨的物质。德国柏林的医生Georg Zuelzer发现在切除胰腺而引起糖尿病犬的动物模型上，胰腺提取物具有降低尿液中葡萄糖排泄量的作用。为了从理论研究中获取具有实际意义的结果，他进行了一项临床研究，他的研究对象是8名糖尿病患者，给这些受试者注射他制备的胰腺提取物，遗憾的是，他所制备的这些提取物具有严重的毒副作用，这使研究结果难以得到满意的解释，阻碍了他更深入的研究。罗马尼亚的生理学教授Nicolae Paulescu医生同样发现，冷却了的犬和牛的胰腺液态提取物具有降低血糖的作用，但他的胰腺提取物同样存在着引起发热及其他的毒副作用，这在很大程度上妨碍了他的进一步研究。1920年10月31日加拿大医师Frederiek Grant Brunting用结扎犬的胰导管使犬继续存活直到滤泡衰退，残留胰岛、试管分离这些胰岛的内分泌物以缓解糖尿病。Banting是一名训练有素的外科医师，没有糖尿病及其相关研究的经验，他求助于多伦多大学的生理学教授J.J.R.Macleod。这位出生于西班牙首都马德里的科学家有着很高的国际声望，他给了Banting许多指导和建议，提供实验室、实验动物—犬，并指派一名学生助理Charles H. Best帮助Banting开展实验研究。Banting和Best于1921年5月17日开始工作，7月底开始给犬注射从萎缩的胰腺中获得的冷却了的提取物，注射后，他们多次发现犬的血糖水平有明显的下降。至12月份研究小组确认，从冷却了的整个胰腺组织中获得的提取物会产生同样的结果。在1921年12月30日美国生理学学会的会议上，此项研究结果第一次被报道，Banting和Best的文章在许多方面遭到了非常严厉的批评，因为他们没有测定体温变化及观察其他不良反应症状。Macleod教授将一名训练有素的生物化学家James B. Collip推荐给研究小组，Collip改进了胰腺提取和提纯的方法，并且进行了一系列非常重要的支持性实验，证实了胰腺提取物能够使糖尿病患者的肝脏储存糖原，并能消除尿酮体。
　　1922年1月1日Banting和Best给一位名叫Leonard Thompson的14岁男孩注射了胰腺提取物，这位男孩因患有糖尿病而住在多伦多综合医院，已处于死亡边缘。第一次的注射并没有改善这位患者的症状，却在注射部位形成了脓肿。1月23日再次给这位男孩注射了由Collip制备的提取物，让人惊喜的是，Thompson的血糖下降到了正常水平，尿糖及尿酮体消失，这一简单的治疗实验开创了使用胰岛素治疗糖尿病的先河。
　　1922年5月3日，在华盛顿召开的全美医师协会会议上，加大研究小组以“胰腺提取物对糖尿病的作用”一文，详尽报道了该研究结果。他们的报告引起全场听众起立鼓掌欢呼，欢庆现代医学史上的这一伟大成就。Banting和Macleod教授在1923年被授予诺贝尔生理学或医学奖。随后Banting宣布他将与Best平分他的奖金，而Macleod也宣布与Collip分享获奖后的喜悦。
　　这就引发了生产更纯胰岛素的技术探索。通过“凝胶层析分离”和“离子交换层析”双层析分离技术获得了单组分胰岛素。动物的胰岛素分子在氨基酸序列上与人胰岛素不尽相同，但人细胞上的胰岛素受体能够识别结合某种动物胰岛素分子，动物胰岛素的抗原性使接受胰岛素注射的患者产生了抗胰岛素抗体。研究表明，使用牛胰岛素或者牛、猪混合胰岛素治疗的糖尿病患者，较单独使用猪胰岛素治疗的患者，产生了更多的胰岛素抗体。少数的糖尿病患者，由于其抗体结合力过高，需要使用超常剂量的胰岛素来控制其血糖水平，也就出现了“胰岛素抵抗”。1960年，Berson和Yalow博士创建了灵敏、特异的放射免疫方法测定含量极微的人血浆胰岛素，阐明了1型和2型糖尿病在病理生理上的某些区别，推动了糖尿病学和内分泌学的迅速发展。由于这一重大成就，Berson和Yalow博士获得了诺贝尔奖。1969年，Steiner的研究小组分离出胰岛素原（proinsulin）并发现它是胰岛素生物合成的前体，从而引出临床上十分有用的C肽放射免疫测定。1963年研制了人胰岛素，先从人尸体胰腺中进行人胰岛素的提取。1965年，中国科学院上海生物化学研究所、美国和联邦德国的科学家独立进行了胰岛素的化学合成。我国首次获得了具有充分生物活性的晶体牛胰岛素，在国际上赢得了重大荣誉。1974年，实现了人胰岛素的完全化学合成。1979～1981年胰岛素生物合成技术和半合成技术得到了平行发展，满足了糖尿病患者的需求。通过重组DNA技术/基因工程生产的胰岛素，被称为生物合成人胰岛素。重组DNA技术/基因工程可以改变活有机体DNA编码的遗传特点，因此可以产生异源性的蛋白质用于插入活有机体的异源性基因，这种基因可以通过基因合成的方法获得。胰岛素的戏剧性发现及其对人体健康的必要性刺激了人们对胰岛素化学和生物学研究的兴趣。在众多具有里程碑式的