妇科恶性肿瘤的分子诊断与靶向治疗

作者简介

原著者简介：Seiji Isonishi，日本东京古敏涛日本吉基大学医学院产科与妇科学病区，对妇科癌症有深入研究。Yoshihiro Kikuchi，医学博士，任职于日本德川大木纪念菊池妇科癌症诊所，对妇科癌症有较为深入的研究。主译简介：夏百荣，安徽省肿瘤医院主任医师、医学博士、博士后，硕士生导师；中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员，中华医学会妇科肿瘤学分会第五届委员会青年委员，中国医师协会妇产科分会青年委员会委员，中国医师协会阴道镜与宫颈病变专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会第二届妇产科分会青年副主任委员，中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员，北京康促会宫颈病变与宫颈癌防治专家委员会委员。陈继明，副主任医师，医学博士（博士后），南京医科大学及大连医科大学妇产科学专业硕士研究生导师，常州大学药学院专业学位硕士研究生导师；常州二院大妇科副主任、南京医科大学常州临床医学院妇产科学教研室主任、；现任中华预防医学会生育力保存分会生殖内分泌学组委员。

内容简介

第 1 章？ 肿瘤干细胞在妇科恶性肿瘤中的应用 Cancer Stem Cells in Gynecologic Cancer Tatsuya Ishiguro Takayuki Enomoto 著 摘？ 要 卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌等晚期妇科恶性肿瘤患者的生存率很低。肿瘤干细胞是癌症进展、转移和耐药的重要原因。继白血病干细胞的相关报道之后，最近在实体瘤的研究中进一步揭示了肿瘤干细胞的生物学特性、分子标志和维持机制。本章我们将概述不同类型妇科恶性肿瘤中的肿瘤干细胞，包括我们最近对卵巢癌和子宫内膜癌干细胞进行体外稳定 3D 培养的研究结果。此外，我们还聚焦妇科肿瘤干细胞的分子机制，讨论靶向肿瘤干细胞这种新治疗策略的应用前景。 关键词 肿瘤干细胞；宫颈癌；子宫内膜癌；卵巢癌；靶向治疗肿瘤组织包含多种细胞类型，如肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞、外膜细胞和免疫 - 炎症细胞，以及功能异质细胞等 [1]。肿瘤细胞的增殖和转移受到肿瘤微环境和其他因素的影响 [2]。以前肿瘤细胞的异质性被认为是癌变过程中遗传不稳定性积累的结果，被称为克隆进化模型 [3]。然而，不同的肿瘤细胞有不同的致瘤能力，其中一些细胞也可促进肿瘤的进展和转移。 在正常组织中有一个层次结构，顶部是组织特异性干细胞，它们具有自我更新和多潜能分化能力；这些干细胞可以产生不同谱系的祖细胞，并进一步分化为成熟细胞 [4]。与这些正常干细胞一样，肿瘤细胞异质性也可通过类似的层次结构模型（hierarchy-based model）得到进化。该模型表明肿瘤干细胞可自我更新并分化为非肿瘤干细胞；然而，只有肿瘤干细胞具有致瘤性 [5, 6]（图 1-1）。肿瘤干细胞是 Dick 等在研究人类急性髓系白血病中发现的 [7, 8]。随后的研究证实肿瘤干细胞也存在于实体肿瘤中，包括乳腺癌、胶质瘤和结直肠癌 [9-11]。 一、肿瘤干细胞研究模型 肿瘤干细胞是功能上具有自我更新和多向分化潜能的肿瘤细胞亚群 [12]。首先，肿瘤干细胞最重要的功能是产生具有自我更新和分化能力的肿瘤。为了证实这种能力，将肿瘤干细胞移植到免疫缺陷的小鼠体内后进行了体内肿瘤增殖试验， 肿瘤干细胞可以连续形成具有相同组织结构的异种移植瘤 [4]。其次，体外三维（three-dimensional，3D）球形细胞培养通常用于评估肿瘤干细胞的能力。正常的神经和乳腺干细胞可以在体外以 3D球形细胞形式培养，形成神经球和乳腺球 [13]，肿瘤干细胞通常以球体的形式生长繁殖 [14]，胶质瘤和乳腺癌干细胞即可通过这种 3D 球形细胞培养的方法获得 [15]。这种肿瘤来源的球形细胞培养方法已被用于多种癌症的肿瘤干细胞研究中 [16]。最后，遗传谱系追踪是一种识别肿瘤干细胞标记基因的新技术。虽然该方法仅限用于遗传小鼠模型，但 CRISPR-Cas9 基因编辑技术已经使该方法能够应用于人类结直肠癌类器官细胞 [17]。在本章我们特别关注通过 3D 球形细胞培养的妇科肿瘤干细胞的研究。确切地说，我们希望能通过从人类癌症标本中获得的 3D 卵巢和子宫内膜癌干细胞，发现肿瘤干细胞的新机制及癌症治疗的新靶点（图 1-2）[18, 19]。 二、妇科肿瘤干细胞 虽然针对妇科肿瘤干细胞的研究日益增多，但是大多数研究的实验数据是基于传统 2D 癌细胞系，对于妇科原发癌的体细胞进行体外 3D 球形细胞培养的报道非常有限。目前认为妇科肿瘤球形细胞比肿瘤干细胞更具有转移和耐药潜力 [20, 21]。体外球形细胞形态与腹水中漂浮的聚集癌细胞相似。这些聚集的细胞中含有肿瘤干细胞 [22]，并在特定的转移过程中发挥重要作用。癌细胞向腹膜表面和腹膜腔内其他器官的播散是妇科肿瘤常见的转移方式，尤其卵巢癌。从原发肿瘤脱离的细胞可随腹水附着到其他器官表面并形成多个播散肿瘤 [23, 24]，并且恶性腹水的特定环境可促进球形细胞的形成 [25]。 本书对妇科恶性肿瘤的诊断和治疗有很强的指导作用