多功能超声分子探针的成像与治疗

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第1章 绪论
　　1.1 超声影像学
　　1.1.1 概述
　　声波是由物体振动产生的一种机械波，是物体状态（或能量）的传播形式。超声波是人耳听不见、频率高于20kHz的声波，其每秒的振动次数（频率）超出了人耳听觉的一般上限（20kHz)，人们将这种听不见的声波称为超声波。由于其频率高、波长短，在一定距离内沿直线传播具有良好的方向性（束射性），因而被广泛用于测距、测速、清洗、焊接、碎石、杀菌消毒及工业探测与医学超声检查等。医学超声所用超声波频率一般为1~10MHz，常用为2.5~5.0MHz。
　　医学超声检查是一种基于超声波的医学影像学诊断技术，具有无创、便携、高效等特点。其原理主要是利用超声波在人体传播时产生的反射或透射现象，通过超声波在声阻抗不同的两种介质间传播，在其分界面上将产生反射回声或透射声，进而构成不同的声像来检查病变。由于超声波是机械振动波，超声图像可以反映介质中声学参数的差异，对人体组织有良好的分辨能力，有利于识别组织的细微变化，因而可以实时、无创地观测活体组织、器官，进行形态学、功能学、组织特性及超声引导下的介人治疗等。
　　1.1.2 成像基础
　　超声成像的步骤分为发射声波、接收反射声波及信号分析处理获得超声图像。其中，发射声波和接收反射声波主要是通过超声波探头（换能器）完成，其性能直接影响超声波的检测性能。
　　医学诊断中使用的超声波探头（换能器）主要是基于压电元件的压电效应，实现电能与机械能（声能）的相互转换。压电效应是皮埃尔 居里和雅克 居里兄弟在1880年发现的，其物理原理是压电材料受到外部机械压力而产生电极化，导致压电材料两端表面内出现正负相反的束缚电荷。压电材料电荷密度与外部机械压力相关，称为正压电效应；反之，压电材料受到外部电场作用发生形变，其形变与外部电场强度相关，称为逆压电效应。常用的压电元件包括天然晶体、压电陶瓷及有机压电薄膜。
　　超声波在人体内传播的方式包括反射、散射、折射、衍射、相干、衰减等。反射是指当超声波人射到比自身波长大的界面时，人射声波的较大部分能量被该界面阻挡或返回的现象。超声波传播过程中遇到不规则的小界面或界面小于波长时，就会使人射声波向空间各个方向不规则反射、折射或绕射，这些现象称为散射。散射回声来自器官中的微细结构和血流中的红细胞，其临床意义十分重要。由于人体组织器官中的声速不同，当人射声波非垂直透过这些组织的大界面时，透射声波的方向就会发生改变，这种现象称为折射。超声波在介质中传播时，由于介质粒子的黏滞性和热传导，使能量发生损耗的现象称为吸收。因超声波在小界面的散射、大界面的反射，以及声波的扩散、软组织对超声波能量的吸收，而使超声波随传播距离的增加，强度逐渐减小，造成超声波的衰减。此外，当超声波在遇到强反射界面或使超声波衰减很大的组织时，出现因超声受阻产生的无回声区称为声影。这个现象多见于骨骼、结石、钙化灶等密度较大的介质造成的强烈反射，表现为强回声团和强回声带。
　　根据超声波在人体中不同器官或组织内的传播特性，可有以下四种声像图分型⑴。
　　(1)无反射型（无回声型）：指组织内部不存在声阻抗差，不构成声学界面，不产生回波，包括各种均匀的液性组织，如血液、尿液、胆汁、羊水，以及各种积液（胸腔积液、鞘膜积液、心包积液）等。
　　(2)少反射型（低回声型）指器官或组织结构均匀，界面之前声阻抗差较小，超声波传播时反射较弱。这一声像图常见于人体中基本均质的实质性组织，如肝、肾、脾、子宫、卵巢、肌肉、淋巴结等。
　　(3)多反射型（强回声型）：指构成界面的两种介质的声阻差较大，反射较强，形成多反射型，包括非均匀质性、结构较复杂、致密，排列无一定规律的实质性组织，如乳腺、心外膜、心内膜、肾包膜、骨骼、大血管壁等。
　　(4)全反射型：当超声遇到软组织与气体构成的界面时，如肺、含气的胃肠道，因声阻抗差很大，声波几乎能全部从界面上反射回来。
　　不同探头所发射的超声波频率各不相同，其频率与超声成像分辨率、组织穿透深度有关。一般来说，超声波频率越高，波长越短，穿透深度越差，反之则越强。组织穿透深度和超声成像分辨率互有影响，穿透力强的声束常由于声波频率低而影响成像分辨率，反之成像分辨率高而声波穿透深度不强。频率高的超声波，介质对它的吸收较大，组织穿透性差，但成像分辨率高。频率越高，声波衍射越弱，成像分辨率越高。同时，声波衰减越快，穿透深度越差。因此，临床应用时，要根据探测组织器官和目的不同，选择不同频率的超声波探头，如探测大的器官(心脏、肝）或肥胖者，需要使用频率低的超声波探头，以增加组织穿透深度。而在探测颈动脉、乳腺、甲状腺、眼球等浅表小器官时，通常需要使用频率高的超声波探头，以增加成像分辨率。
　　超声波在传播过程中，会与介质发生相互作用。当超声波能量达到一定量时，会引起介质理化性质变化，进而产生一系列力学、热学、电磁学、化学等效应。超声波在体内传播时，由于机体组织的声阻抗摩擦，从而使超声波能量转化为热能，引起机体组织的温度、组织功能、结构或状态发生变化，这种效应称为超声波的生物效应。超声波的生物效应包括机械效应、热效应和空化效应。超声波是一种机械波，当作用于生物组织时，产生速度和加速度方面变化的效应称为机械效应。超声波的热效应和空化效应与机械效应有关。超声波在生物组织的传播过程中，部分声能被生物组织吸收并被转换为热能的效应称为超声波的热效应。空化效应指超声波作用于液体中的微气核空化泡，进而发生生长和崩溃的动力学过程。超声波表现为高频变化的压缩和弛张波，其压力与负压力呈现周期性变化。在负压作用下可产生空化效应。超声波的生物效应为医学超声的应用研究奠定了基础，也为安全诊断标准的制订提供了重要的依据。
　　医学超声的安全性是超声诊断和治疗中令人关注的问题。一般而言，超声波安全性与其声强或声压、作用时间、作用方式有关，同时也和其相关的生物学效应对应。超声波的生物学效应可以改变细胞膜通透性，有利于增加基因或药物的递送效率，然而瞬态空化效应会使空化泡的气体中心温度达几千开尔文(K)，压力高达几百个大气压，并可在周围产生压力波。高强度的压力波会导致DNA断裂、溶血、组织损伤、出血等，进而引起周围细胞严重损伤和破坏。因此，合理的超声参数有利于超声波的安全诊断。目前常采用热指数和机械指数来评估超声波造成的热损伤和空化效应的损伤风险。热指数是指超声波实际照射到声学界面产生的温度升高和使界面温度升高1T的比值。一般热指数在1.0以下被认为是无害的，胎儿应低于0.4，眼球处则应低于0.2。机械指数是超声波在负压峰值与换能器中心频率的平方根值的比值。一般机械指数在1.0以下被认为是安全的，胎儿应低于0.3，若使用造影剂或体内有气体时，则应低于0.1。
　　1.1.3 成像技术与分类
　　1.医学超声成像技术
　　医学超声成像技术在20世纪40年代才开始应用，德国科学家首次将A型超声应用于临床诊断，随后二维超声、M型超声相继用于诊断疾病。多普勒超声又称D型超声，主要利用多普勒效应，无创观察人体血流速度、方向及组织的各种指数等，包括频谱多普勒及多普勒血流成像等。多普勒效应是指当超声波声源与人射界面之间存在相对运动时，反射回来的超声波发生变化的效应。反射超声波与人射声波频率差称为频移。反射界面的相对运动越快，频移越大。人体中的心室壁、血管壁、瓣膜等的活动及血液（主要是红细胞）的流动，均可引起多普勒频移。多普勒效应在判定血流的方向、速度和形态等血流动力学变化方面有重要的价值。
　　2.三维超声成像技术
　　20世纪70年代，随着计算机技术的飞速发展，图像处理速度与数据存储量显著提高，使实时显示人体组织器官与血管各结构的立体形态、厚度、腔径、空间关系，特别是活动状况的愿望得以实现，即三维超声成像。三维超声成像分为静态三维成像和动态三维成像。静态三维成像和动态三维成像重建原理基本相同，均为二维图像的三维重建。动态三维成像比静态三维成像增加了时间因素（心动周期）。其中，用整体成像法重建感兴趣区域实时活动的三维图像，又称四维超声心动图。
　　静态三维超声成像在临床应用中多采用两种显示模式，包括表面成像模式和透明成像模式。①表面成像模式：利用超声图像灰阶差异的变化或灰阶阈值法，自动勾画出感兴趣区域组织结构的表面轮廓。该法广泛用于含液性结构及被液体环绕结构区域的三维超声成像。由于组织结构与液体灰阶反差较大，因此三维表面超声成像可清晰显示感兴趣区域组织结构的表面特征、立体形态和空间位置关系，并可单独提取和显示感兴趣区域组织结构，精确测量组织结构的面积或体积等信息。②透明成像模式：采用透明算法实现三维图像重建，主要通过淡化周围组织结构的灰阶信息使之呈现透明状态，突出显示感兴趣区域的组织结构，同时保留部分周围组织的灰阶信息，使重建的组织结构具有透明感和立体感，从而有助于显示实质性器官或组织内部感兴趣区域的结构及其空间位置关系。
　　3.弹性超声成像技术
　　弹性超声成像技术的成像基础与组织的硬度或弹性模量、病灶的组织病理密切相关。其原理是通过对组织施加一个内部或外部的压力，在弹性力学、生物力学等物理规律作用下，组织产生相应的响应，如位移、应变、速度的分布发生变化。利用超声成像方法，结合数字信号处理或数字图像处理技术，可以估计出组织内部的相应情况，从而反映组织内部的弹性模量等力学属性的差异。简言之，弹性超声成像就是利用组织弹性信息帮助诊断疾病，将组织的弹性信息转变为超声图像，通过图像反映组织力学特性，进而判断相应组织或器官可能发生的病理改变。在相同外力作用下，弹性系数大的组织，引起的应变较小。反之，弹性系数较小的组织，相应的应变较大。例如，弹性超声成像可以利用肿瘤或其他病变区域与周围正常组织间弹性系数的不同，产生应变的不同，推断某些病变的可能性。
　　弹性超声成像分为两种类型：应变弹性成像和剪切波弹性成像，这两种技术应用不同的方法检测组织硬度，各有优缺点，互为补充。应变弹性成像是最常见的弹性成像模式，当组织受到一定程度的应力时，产生相应的形变，根据组织内部不同弹性结构的形变差异生成应变弹性成像。随着技术的发展与进步，应变弹性成像已不需要采用探头额外加压，人体内的心脏搏动、呼吸运动及声辐射力脉冲对组织的应力都能被探查到，弹性图像的敏感度和稳定性明显提高。
　　剪切波弹性成像是另外一种弹性成像模式，通过探测组织产生的振动或形变产生的剪切波而获取弹性图像。医学诊断用的超声波是纵波，而剪切波是一种横波，其垂直于超声波传播方向。剪切波弹性成像的优势是可以用于定量分析，获得组织硬度值。硬度值可显示为剪切波速度（m/s)或杨氏模量（kPa)。
　　剪切波弹性成像包括瞬时弹性成像、点式剪切波弹性成像及二维剪切波弹性成像等。其中，瞬时弹性成像来自低频机械振动，以一维图像显示组织硬度信息，但是难以通过液性组织。点式剪切波弹性成像采用探头发射激励组织，在一定深度进行聚焦，进而产生剪切波。由于成像范围较小，临床应用有限。二维剪切波弹性成像可以在较大范围内进行成像，具有更大的应用前景。其主要应用强脉冲激励组织，产生垂直于声波传播方向的剪切波。
　　剪切波弹性成像是一种新型功能性成像方法，可以无创地反映组织硬度，研究应用涉及乳腺、甲状腺、肝、肌骨、胃肠道等器官，对弥漫性病变的分级、局灶性病变的鉴别诊断、疾病的监测及随访等都有重要的意义。
　　4.超声造影技术
　　超声造影又称声学造影，其原理是超声波遇到散射体（小于人射声波的界面）会发生散射，散射的强弱与散射体的大小、形状及周围组织声阻抗差相关。由于人体血液内尽管有红细胞、白细胞、血小板等有形物质，但其声阻抗差较小，散射微弱，在超声仪上难以显示。为增强超声散射，通过人为加人声阻抗值与血液截然不同的介质（超声造影剂），改变组织的超声特性（如背向散射系数、衰减系数、声速及非线性效应），产生造影效果，明显提高超声诊