子宫肌瘤

作者简介

Catherine Nelson- Piercy 英国伦敦国王学院产科医学教授，Obstetric Medicine联合创始主编，国际产科医学学会前任会长，伦敦市盖伊和圣托马斯国民保健信托基金会和夏洛特女王医院的产科顾问医生。她还是英国国家孕期和哺乳期药物处方集的顾问，并参与了多个循证国家指南的制定。主译：李映桃，广州医科大学附属第三医院产科主任，现任广州重症孕产妇救治中心副主任兼产科主任。2010年在法国斯特拉斯堡大学附属医院学习产科管理和产科危急重症监护技术。兼任中华医学会围产医学分会青年委员，广东省优生优育协会第六届理事会围产期保健专业专家委员会副主任委员。广东省和广州市医疗事故评审专家组成员。广东省医学会围产医学分会委员，广州市急救专家小组成员，广州市围产保健专家委员会委员，广州市临床用药质量控制中心专家组成员，广州市女医师学会理事。 主持省市级科研项目共4项。在国家级杂志和省级杂志发表医学论文30余篇，参与撰写《中华围产医学》《妇产科危急重症救治》等专著共5部。

内容简介

"第 11 章 促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂在治疗子宫肌瘤中的作用 The Role of Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Agonists in the Treatment of Uterine Fibroids 一、概述 GnRH 激动剂的药物作用机制 促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）是下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的主要刺激激素。GnRH 产生于下丘脑弓状核，释放到下丘脑门脉系统，该系统连接下丘脑和垂体。GnRH 与垂体前叶促性腺激素细胞上的 GnRH 受体结合，刺激黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和促卵泡激素（follicle stimulating hormone， FSH）的释放。这些激素作用于卵巢，调控月经周期。生殖器官的激素控制已被医学领域用于治疗人类疾病和内分泌功能失调。 20 世纪具有里程碑意义的实验有助于理解下丘脑 - 垂 体 - 卵 巢（hypothalamic–pituitary– ovarian，HPO）轴的生理机制 [2]。1969 年，Ernst Knobil 等的实验室对切除卵巢的猕猴进行了研究，发现 LH 呈脉冲式分泌，提示大脑中有一种释放因子刺激脑垂体释放 LH [3]。1977 年诺贝尔奖得主 Andrew Schally 和 Roger Guillemin 实 际上是在 Knobil 的基础研究之后独立发现了 GnRH的十肽结构，并描述了其化学组成。 图 11-1 和图 11-2 说明并比较了促性腺激素释放激素的氨基酸序列和结构 [6, 7]。 GnRH 在儿童时期相对处于休眠状态，在青春期达到正常的脉冲式分泌。这种脉冲式分泌会 持续整个生殖期和更年期。其短时作用和脉冲式分泌允许持续 GnRH 激动剂治疗，使垂体受体脱敏和下调 HPO 轴。第 6 肽位氨基酸的取代，使得具有 GnRH 生物活性的类似物出现 [1, 8]。自1971 年第 6 肽位氨基酸被成功提取，进一步的替换和补充，导致了 2000 多种 GnRH 类似物的出现。新的研究表明，kisspeptin 是一种与下丘脑 G 蛋白耦联受体结合的多肽，在 GnRH 分泌的控制中起着核心作用 [9]。kisspeptin 的突变可能参与了疾病的发病机制，研究正在进行中，以了解kisspeptin 与 GnRH 的关系及其对人类内分泌学和疾病的影响 [10]。 二、GnRH 激动剂的药理学 GnRH 类似物的主要类型包括在第 6 个氨基酸位置发生取代的类似物。更常用的激动剂包括 醋酸亮丙瑞林（利普隆，艾伯维）、醋酸萘芬（辛瑞尔，辉瑞）、醋酸戈舍林（唑拉德，阿斯利康）。1985 年，醋酸亮丙瑞林首次在美国被批准用于前列腺癌的治疗，原理与治疗肌瘤中降低性腺激素的机制相同 [11]。 持续应用 GnRH 激动剂将会诱导受试者进入一种假更年期状态。潮热是病人反馈的常见不 适，在长期使用中，骨中矿物质脱失是要重点关注的。由于这些不良影响，许多医生会应用激素给予患者“反向添加”疗法，来减少这些不良反应。目前，普遍认为，在需要长时间治疗的病人中（即超过 6 个月），应该给予反向添加治疗。最近 Cochrane 对各种类型的反向添加疗法（雷洛昔芬、甲羟孕酮醋酸酯、替勃龙、雌三醇、依普黄酮和结合雌激素）的综述受到低质量证据的限制，但确实表明替勃龙与亮丙瑞林的联合使用可提高生活质量评分 [12]。 三、GnRH 激动剂作为平滑肌瘤的初始治疗 生育期与青春前期和绝经期相比，雌激素和孕酮水平较高，易合并平滑肌瘤。这种良性肿瘤 高度依赖于雌激素和孕激素；因此，它们的生长只与生育期相关 [13, 14]。引起异常子宫出血、贫血、盆腔疼痛和不孕症的症状性平滑肌瘤有许多治疗方案，GnRH 激动剂可能是最有效的非手术治疗方法。在使用的第一个月，血红蛋白和红细胞压积就会逐步上升，同时伴有阴道出血的减少。伴随子宫出血 [15] 的减少，患者的生活质量得分也会提高。 四、GnRH 激动剂治疗平滑肌瘤作为术前辅助治疗 术前使用 GnRH 激动剂的原理是通过非脉冲释放GnRH与垂体受体结合来下调下丘脑-垂体- 性腺轴。在子宫平滑肌瘤剥除术前 2～3 个月使用这些治疗将会降低体内雌激素和孕激素水平，从而减小平滑肌瘤的体积。进而降低手术风险和手术并发症。最近一篇 Cochrane 系统综述指出，在这种情况下，并没有明确推荐在使用 GnRH 激动剂的同时给予“反向添加治疗”。 平滑肌瘤体积的减小推测与 GnRH 激动剂诱导的低雌激素状态引起的缺血性坏死相关。雌激 素水平降低也会引发血流量和术前子宫异常出血的减少 [16]。 研究表明，在 GnRH 激动剂治疗 3 个月后，平滑肌瘤的体积减少了 35%～65% [9]。平滑肌瘤的部位在产生症状和决定治疗方法中起着重要的作用。平滑肌瘤突出宫腔的体积增加将会引发子宫出血的增多 [15]。应用 GnRH 激动剂，成功诱导的闭经状态和减少平滑肌瘤体积后，进行平滑肌瘤切除，将会快速逆转由子宫平滑肌瘤引发的贫血 [17]。 然而，有一些证据表明，当患者接受 GnRH激动剂预处理时，平滑肌瘤的复发率增加。在 一项临床试验中，术后 5～30 个月中，17 例患者（14.4%）出现症状性复发。症状复发组术前GnRH 的使用率显著增加（35% vs. 9% 非复发，P=0.009）。总共 7.6% 的患者进行了再次手术。再手术组 GnRH 激动剂的使用率显著高于无手术组（56% vs. 9%，P=0.002）。 在一项前瞻性随机多中心临床研究中，与术前未治疗组相比宫腔镜平滑肌瘤电切术前应用 GnRH 治疗，将会减少手术时间和术中液体的吸收 [19]。从手术医生的角度来看，预处理也降低了手术的难度。 一项腹腔镜子宫平滑肌瘤切除术前使用GnRH 激动剂预处理的系统回顾和 Meta 分析显 示，术中出血量和术后血红蛋白下降有统计学意义，但在手术时间上无显著差异。 另一项 Meta 分析提示 GnRH 激动剂预处理可减少术前盆腔症状和纵行皮肤切口 [21] 的需要。与其他术前治疗相比，患者更可能接受阴道手术，术后并发症无显著性差异。" 期望本书能帮助国内妇科医生或学者找到子宫肌瘤治疗的新起点和新研究动向。