肺癌的中西医结合治疗（精）/重点专病专科系列丛书

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第一章 总论
　　第一节 肺癌流行病学
　　肺癌（lung cancer），全称为原发性支气管肺癌，起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤。
　　一、肺癌的发病率和死亡率
　　在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率一直都位居癌症首位。2018年全球癌症数据分析显示［1］，全年新增210万肺癌病例和180万死亡病例，相当于总癌症死亡人数的五分之一（18.4％）。其实，在20世纪以前，肺癌在全世界的发病率并不高。但在20世纪中叶以后，先是发达国家，以后在发展中国家，肺癌的发病率和死亡率迅速增高。目前在发达国家中，肺癌的发病率和死亡率在男性常见恶性肿瘤中均占首位，在女性中占第2、3位。
　　我国的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势，随着我国工业化的快速发展，大气污染日益严重，以及烟草需求量的增加，肺癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中所占的位次也逐年上升［2］。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年我国肺癌发病率是57.26/10万，其中男性73.9/10万，居恶性肿瘤第1位，女性26.7/10万，居恶性肿瘤第2位［3］。肺癌的死亡率达到45.87/10万，占据各种恶性肿瘤的首位［3］。
　　二、性别差异
　　从人群分布上来看，无论是在发达国家还是欠发达国家，肺癌在男性和女性中均为最常见的恶性肿瘤，也是癌症主要死因。既往研究一致认为，与女性相比，男性患者的发病率和死亡率均相对较高。但是自1990年以来，这种趋势有所转变，男性肺癌的死亡率开始下降，女性死亡率逐年上升，其性别间的差异逐渐缩小。
　　在男性中，肺癌是东欧、西亚、北非及东亚（中国）和东南亚特定国家/地区中大多数国家/地区的主要死亡原因。中国、日本、韩国及欧洲大部分地区，男性发生率最高。在女性中，肺癌是28个国家或地区癌症死亡的主要原因。在北美、北欧和西欧（尤其是在丹麦和荷兰）及澳大利亚/新西兰，发病率最高。值得注意的是，中国女性的发病率与一些西欧国家相比没有明显差异。尽管中国女性吸烟率低，但肺癌发生率仍很高，这可能与被动吸烟、烹饪油烟、生活环境的污染等因素有关。
　　三、年龄差异
　　根据中国2015年癌症统计数据分析［4］，男性及女性肺癌的高发年龄段分别为：75岁、60岁以上。可见随着年龄的增长，肺癌发病率呈上升趋势，这一趋势，可能与我国目前老年人口增加，以及吸烟起始年龄、危险因素暴露情况、个人遗传易感因素的差异有关。然而，近些年来，由于我国青少年过早吸烟或被动吸烟，肺癌的发病年龄呈现年轻化趋势。一项关于中日友好医院［5］2005～2014年肺癌患者的研究中，发现肺癌发病年龄提前，45岁以下肺癌患者占所有肺癌患者总人数的6.83％。
　　四、地域因素
　　根据2018年全球癌症数据分析显示［1］，在男性中，肺癌高发地区主要集中于欧洲、东亚和北美洲，而在撒哈拉以南非洲地区发病率较低。在女性中，肺癌发病率较高的是北美、北欧和西欧，澳大利亚、新西兰和东亚。同时，中国的肺癌区域分布，东部地区的肺癌死亡风险明显高于西部地区，城市地区肺癌风险较农村地区风险性更高。分析这种差异性，可能与工业发展不均衡，导致环境污染程度不同及人们接触的致癌物质浓度及时间长短有关。肺癌的发病率和死亡率在城市与农村中有明显差别，无论男性女性，城市的肺癌发病率和死亡率均高于农村，肺癌在恶性肿瘤发病与死亡排序中均为第1位，而农村则排名向后一些，这可能与城市大气污染较重有关。另外，女性与男性肺癌高发区分布有明显不同，除苏格兰男女性肺癌皆高发外，女性肺癌高发区大多分布在东方国家及地区，如新加坡，中国香港、上海、北京均居世界女性肺癌死亡率前列，女性肺癌相对突出。
　　五、肺癌的病因学研究
　　1.吸烟
　　吸烟是肺癌的首要危险因素［6］。流行病学资料显示，吸烟者的肺癌发病率和死亡率较不吸烟者高5～10倍。一般而言，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的危险性就越大。吸烟的时间越长，吸烟的量越大，肺癌的发生率和死亡率就越高。调查结果表明，肺癌的发病率与其吸烟指数（每天平均吸烟支数×吸烟年数）成正比，且与香烟中煤焦油的含量有密切关系。在烟草燃烧过程中，能产生近4000种化学物质，其中，经动物实验证明可以致癌的化合物有50余种，主要是一些多环芳香族化合物和亚硝基化合物。烟雾中多环芳香族及亚硝基化合物可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得致癌基因（如Ras等）激活和抑癌基因（如p53等）失活，进而引起细胞的转化，最终发生癌变。吸烟不但有害健康，而且还严重地污染周围环境，致使许多人成为被动吸烟的受害者，其吸入的有害物质不亚于吸烟者本人。
　　在世界范围，肺癌发病率的区域差异相差20倍，这在很大程度上反映了烟草流行的成熟度和烟草接触历史模式的差异，包括吸烟强度和持续时间、香烟类型和吸入程度。美国2017年男性肺癌的死亡率较1990年最高峰时期下降了51％，女性肺癌死亡率较2000年最高峰时期下降了26％，在很大程度上可以归因于吸烟率的稳步下降［7］。我国肺癌患者的吸烟率从2005年的62.9％下降至2014年的51.1％，当前吸烟者、曾吸烟者分别从2005年的45.7％、17.1％降至2014年38.2％、15.2％，男性患者的吸烟率在下降，女性的吸烟一直处于较低的水平，与我国大力倡导的控烟行动是分不开的［8］。通过控制烟草可以在很大程度上预防肺癌发病，有效地减少主动吸烟，并防止非自愿接触烟草烟雾的机会，提高烟草制品的消费税和价格，这些都有助于降低吸烟率。
　　2.职业环境
　　长期接触铀、镭等放射性物质和石棉、镉、砷、铬、镍及其化合物等高致癌物质的工人较易患肺癌［9］。芬兰一项研究发现，石棉工人患肺癌的危险性是其他人群的17倍。我国云南旧锡矿工人肺癌发病率高，据1952年1月至1997年12月的统计，累计发生2739例肺癌，其发病率高达400/10万（而同期全国男性肺癌死亡平均水平约为22/10万），是当地一般人群的10倍以上。年龄大于40岁，井下工作10年以上的男性工人中，肺癌发病率可增至834.6/10万。
　　3.环境污染
　　各种工业废气、粉尘、汽车尾气等是造成大气污染的主要元凶。许多呼吸系统疾病，包括肺癌，都是由这些有害气体和粉尘引起的。大量研究证实，工业发达国家肺癌的发病率高；许多国家城市人口的肺癌发病率高于农村；工业城市的肺癌发病率远高于其他城市。我国肺癌发病率和死亡率的统计资料显示，经济相对发达的北京、上海、武汉的发病率和死亡率远高于经济相对落后的西藏地区，沿海和工业发达城市肺癌发病率显著高于边远不发达地区。因而，经济发展所造成的大气污染很可能是造成这一现象的主要原因。室内小环境污染也是不容忽视的原因。对于冬季时间长、燃煤量大、室内通风条件差的城镇，肺癌发生率较高。
　　4.遗传易感性
　　肺癌可能与遗传基因的不稳定性相关。日本学者研究发现，35.8％的肺鳞癌患者有肺癌家族史，与其他人群相比有显著差别；58.3％的肺泡细胞癌的女性患者有肺癌家族史，并且她们中3/4的人双亲患有肺癌。遗传因素是女性肺癌的重要危险因素，同时也说明了女性肺癌患者的遗传易感性较高。
　　5.其他因素
　　一些慢性肺部疾病，如肺结核、硅肺、肺尘埃沉着病等可与肺癌并存。此类疾病患者的肺癌发病率高于正常人。肺支气管慢性炎症及肺纤维瘢痕病变，在愈合过程中可能引起鳞状上皮化生或增生，其中一部分病例可发展为肺癌。此外，某些病毒，如EBV（Epstein-Barrvirus）、HPV（human papilloma virus）等，在肺癌发生发展过程中起了一定的作用。另外，社会心理因素也和肺癌的发生有一定的关系，有关肺癌患者与发病前心理社会因素关系的病例对照研究提示，不良生活事件使机体产生应激，出现抑郁、忧虑、悲伤、紧张、愤怒或焦虑等负性情绪。过度或持续的应激会导致机体内环境失衡和免疫功能紊乱，从而发生癌症。
　　第二节 肺癌的病因、发病机制及预后
　　数十年来，肺癌的流行特征保持高发病率和高死亡率，受到全球和多数国家的重视。我国肺癌的新发例数和死亡例数在逐年上升，肺癌在所有癌症相关死亡原因中排名第一。在肺癌的病因方面，主要包括外源性因素和内源性因素。外部因素包括吸烟、职业和环境污染、电离辐射等。内源性因素包括遗传易感性和某些基因的胚系突变等。这些因素综合影响人体细胞的遗传物质——脱氧核糖核酸（DNA）的变化，从而引起肺癌的发生和发展。目前科学的进步使得对肺癌的认识已经深入到细胞、分子，甚至是细胞谱系和突变谱系的水平。特别是一些重要基因的发现和研究，不仅促进了肺癌发病分子机制的认识，也促进了临床精准靶向药物的研发和应用，促进了临床诊疗预测和预后相关标志物的建立和应用。
　　一、病因及危险因素
　　肺癌相关常见的病因包括吸烟、职业和环境污染等，同时也与电离辐射、遗传、病毒等相关。
　　吸烟是肺癌相关的首要因素。吸烟与肺癌的关系可追溯到20世纪50年代的系列研究。Doll、Hill和Graham等［10，11］的经典流行病学研究奠定了烟草是肺癌的主要确定性诱因。与不吸烟者相比，吸烟者肺癌发生率显著提高20倍左右。吸烟者的死亡率是非吸烟者的5～10倍，且与吸烟者的初始年龄、吸烟量、吸烟时间相关。吸烟与职业暴露等危险因素还存在协同作用。烟草因素及其后续研究的科学数据已经被国际癌症研究组织（International Agency for Researchon Cancer，IARC）多次撰写专著进行描述。根据IARC的烟草专著描述，烟草中有超过5300种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。烟草中至少存在70多种IARC确认的人类致癌物质。多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53、FHIT基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。
　　烟草中常见的致癌化学物质包括：15种多环芳烃类、8种亚硝胺类、12种芳香胺类、2种醛类、2种酚类、3种挥发性碳氢化合物、12种其他有机物及8种无机物等（表11）。
　　表1-1 IARC烟草专著中的香烟中主要致癌物种类
　　吸烟与各种病例类型的肺癌均存在相关关系，包括肺鳞癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌等。不仅吸烟量与肺癌的发生率相关，且与某些基因如KRAS的突变率也存在明显的相关性。被动吸烟也是肺癌发生的危险因素，主要见于女性。被动吸烟与肺癌的关联最早于20世纪80年代初报道。Stayner等在2003年对22个工作场所烟草暴露与肺癌危险的研究进行Meta分析表明，非吸烟工作者因工作环境被动吸烟，肺癌的发病危险增加24％（RR=1.24，95％CI1.18～1.29），而在高度暴露于环境烟草烟雾的工作者的肺癌发病危险则达2.01（95％CI1.33～2.60），且环境烟草烟雾的暴露时间与肺癌有非常强的关联。
　　烟草的研究也促进了联合国烟草控制框架公约（Framework Conventionon Tobacco Control，FCTC）的制定和施行。2005年世界卫生组织（WHO）宣布烟草控制框架公约的正式施行。我国在2006年正式加入该国际公约。减少和杜绝烟草消费是减少肺癌及其他相关疾病的重要措施。
　　肺癌的另一重要病因是对一些职业和环境相关的致癌物的暴露。估约10％的肺癌患者有环境和职业接触史。现已证明以下9种职业环境致癌物增加肺癌的发生率：铝制的副产品、砷、石棉、二氯甲醚、铬化合物、焦炭炉、芥子气、含镍的杂质、氯乙烯。长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率，空气污染，特别是工业废气均能引发肺癌。
　　电离辐射也是肺癌的病因之一。放射性氡气主要存在于采矿场所或家用石材等。当人吸入体内后，氡发生衰变的放射性粒子可在人的呼吸系统造成辐射损伤，导致肺部上皮细胞