抗生素

作者简介

作者 [美]玛丽·伊丽莎白·威尔逊（Mary Elizabeth Wilson）,哈佛大学陈曾熙公共卫生学院教授，加州大学旧金山分校流行病学与生物统计学临床教授；曾任职于美国疾病预防控制中心免疫实践咨询委员会、墨西哥国家公共卫生研究所学术咨询委员会、美国国立卫生研究院福格蒂国际中心咨询委员会。 译者 游雪甫 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所副所长、研究员、长聘教授、博士生导师，药理研究室主任，抗感染药物研究北京市重点实验室主任；中国药学会抗生素专业委员会主任委员，中国药理学会化疗药理专业委员会副主任委员；荣获国家科学技术进步奖二等奖、卫生部有突出贡献中青年专家、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖等多项荣誉；主要从事抗感染药物药理研究。 杨信怡 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所研究员、博士生导师，药理研究室副主任；药用微生物相关菌（毒）种保藏分中心副主任；中国药学会抗生素专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会青年委员，中国环境诱变剂学会理事；主要从事抗感染、抗肺纤维化药物药理研究。 李聪然 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所研究员、博士生导师，北京药理学会抗感染药理专业委员会委员，入选“北京市科技新星计划”，荣获中国医学科学院-梅里埃研究院“青年科学家奖”，主要从事抗感染药物药理、细菌耐药机制研究。

内容简介

什么是抗生素？ 抗生素的英文单词antibiotic源自anti和bios，anti意为“反对”或“对抗”，bios意为“生命”，而antibiotic指灭杀细菌生命的物质。最初，抗生素专指由某些生物如细菌或真菌所产生、能阻止或破坏其他细菌生长的物质，例如青霉素、链霉素。随着时间的推移，这个术语现已被大多数人用于泛指治疗细菌感染的药物。如今，很多治疗细菌感染的药物是在实验室里通过人工全合成或半合成的方式制成的，在日常使用中它们都被称为抗生素。需要注意的是，很多物质，例如醋、氯、酒精、金属(例如铜)也具有抗菌活性，却并不属于抗生素范畴。 全世界都使用相同的抗生素吗？ 常见的抗生素种类在世界各地的名称、效价、外观虽然可能有所不同，但通常哪里都可以买到。同样的抗生素，在不同国家可能被批准用于不同的适应证。许多大型制药公司在全球范围内销售它们生产的抗生素。但在一些中低收入国家，许多新的和非常贵的抗生素要么根本没有，要么买起来大费周章。现在，印度是抗生素的主要生产国和出口国之一。口服碳青霉烯类抗生素法罗培南就是一个例子，它已在日本和印度获批药用。法罗培南在印度生产，自2010年在印度获批以来，在印度的消耗量增加了154%。但在美国，它至今未获美国食品药品管理局批准使用。 不同国家和地区之间的主要区别是获取抗生素的地点和方式不同。在美国，人们习惯凭处方获取抗生素，外用药膏可能除外。但从全球视角看，情况并非如此。在很多国家，没有处方照样可以买到抗生素，抗生素在当地市场或路边摊点随处有售。在许多低收入国家，具备医生、护士、药师等专业资质的医务人员短缺，乡村卫生工作者可能在对抗生素适应证或副作用缺乏足够了解的情况下向患者提供药物。据一项世界范围内社区药店无处方抗生素总体供应状况的调查研究估算，62%的抗生素在无处方的情况下被售出(Auta，2018)。在无处方售出的抗生素中，大部分被出售给尿路感染和上呼吸道感染患者，而最常用来治疗这两种感染的抗生素是氟喹诺酮类抗生素和青霉素。 另一项研究发现，据估算，各国和地区无处方获得抗生素的比例差异巨大：巴西为46%，秘鲁为25%，印度为18%，北欧为3%，而尼日利亚和苏丹均为100%。 正如一些资料中反复提到的那样，即便在凭处方购买的一些地方，很多抗生素也是在没必要的情况下开出的，这中间可能还存在用药周期、用药剂量、处方药品种错误或不是最佳用药的情况。 当前存在的另一个问题是许多人用、动物用、植物用的抗生素可通过互联网获得。在美国，人们在互联网上既能买到没有销售许可的抗生素，又能买到凭处方购买的抗生素，但这些抗生素的质量不一定可靠。 抗生素不良反应有多常见？ 与抗生素有关的不良反应很常见。约翰斯·霍普金斯大学的研究人员通过一项回顾性研究分析了住院患者的临床记录，调查到底有多少不良反应与抗生素的使用有关(Tamma，2017)。他们查询了患者住院后30天内发生的大多数不良反应记录，也查询了患者住院后90天内出现艰难梭菌结肠炎或多重耐药菌感染的情况。他们只调查了接受过至少24小时全身性抗生素治疗的患者，将仅使用过预防用抗生素、抗结核药、外用药物的患者排除在外。他们发现所调查的患者中，有20%发生了不良反应。最常见的不良反应是胃肠道(42%)、肾脏(24%)、血液或骨髓(15%)等器官和组织发生的反应。对患者进行的抗生素治疗每增加10天，出现不良反应的风险就增加3%。 在这些住院患者中，最常用的抗生素是第三代头孢菌素类抗生素(41%)、静脉用万古霉素(28%)、头孢吡肟(28%)。此项研究中，有78%的患者在住院期间使用了至少一种抗生素(其他研究发现，至少50%的住院患者使用了至少一种抗生素)，27%的不良反应发生在患者出院后，20%的艰难梭菌感染是在患者出院后发生的。最易对肾脏造成损伤的抗生素是静脉用万古霉素和复方新诺明。出现过抗生素不良反应的患者住院时间也会更长。 一些评估抗生素不良反应的研究也提出了一个问题：最初使用抗生素时是否有充分的理由？一项研究发现，在接受氟喹诺酮类抗生素治疗的住院患者中，有40%属于非必要使用抗生素。这与其他许多研究的结果一致，这些研究已证明住院患者中非必要和不合理使用抗生素的比例很高。有一项调查对因药物不良反应前往急诊科就诊的患者进行了分析，结果发现19%的不良反应与抗生素使用有关。 10%～25%的住院患者对β-内酰胺类抗生素过敏(Blumenthal，2018)，这类抗生素包括常用的青霉素、阿莫西林、头孢菌素等。如果开展进一步的检查或测试，许多被诊断为对β内酰胺类抗生素过敏的人并不是真正的过敏者，他们仍然可以使用这类抗生素。作为抗生素管理项目的一部分，人们会花更多的精力去分析有抗生素过敏史的患者。β内酰胺类抗生素的替代品可能有效果不佳、毒性更大、价格昂贵、更难获取、抗菌谱过广等缺点。具体内容详见第8章。 如果患有严重的感染病并且几乎没有可用的抗生素，那么对抗生素过敏的后果可能会很严重。对于只有一两种抗生素疗效显著(疗效远优于其他抗生素品种)的感染而言，如果患者对这些抗生素严重过敏，无法使用它们，那么可能很难找到其他有效的治疗方法。真正的、严重的过敏反应会导致患者再次感染时无法使用特定抗生素，因此鉴别过敏反应和烦人的、与抗生素完全无关的副作用非常重要。 抗生素滥用的现象有多普遍？ 多项统计研究的结果表明，在广大人群中，以非必要用药或不合理用药为特征的抗生素滥用比例高达1/4～1/3。在某些特定类型感染(例如上呼吸道感染)的治疗中，这一比例可能会达到50%甚至更高。美国疾病预防控制中心指出，美国的急症医院中有20%～50%的抗生素使用是非必要或不合理的。大量研究也一再证明，抗生素处方的合理使用在美国仍有很大的改进空间(FlemingDutra，2016；Hicks，2015)。 抗生素处方不当通常包括以下几种情况： (1)在不需要使用抗生素的情况下使用抗生素。 (2)抗生素品种错用，或抗生素使用剂量不当、给药方式不当(例如口服有效，却选择肌肉注射、静脉注射等给药方式)。 (3)用药疗程不当，疗程过长或过短。 (4)因某些原因不能使用特定抗生素(例如，因过敏而不能使用特定抗生素，或正在服用的药物与特定抗生素相互作用)的患者，却使用了该种抗生素。 在美国，大多数情况下，抗生素处方不当是过量用药而非用药不足。但在中低收入国家和地区，由于缺医少药，许多本应接受抗生素治疗的患者却无药可用。 对于特定患者、特定类型的感染，是否需要进行抗生素治疗以及应该使用何种抗生素治疗都受多种因素影响。大多数人将抗生素用于治疗呼吸道感染，包括感冒、咳嗽、咽炎、鼻窦炎、支气管肺炎、中耳炎等伴发的上呼吸道感染。然而，呼吸道感染主要由病毒引起，抗生素对病毒无效。尽管病毒性呼吸道感染有时伴有继发性细菌感染而使情况变得复杂(病毒感染后患者更容易受到细菌感染)，但这种情况并不常见。 在美国乃至全球范围内，抗生素耐药菌感染以惊人的速度递增，许多组织和机构已开始致力于监测抗生素滥用，并积极探索减少非必要、不合理用药的方法。所有用于人类、植物、动物的抗生素品种，无论是否正确使用，都会促进抗生素耐药菌的出现。只有抗生素治疗的获益大于潜在风险时，使用抗生素才有意义。理想情况下，针对特定感染，原则上应该选用抗菌谱最窄的抗生素进行治疗。可惜事与愿违，如今广泛使用的抗生素多具有较广的抗菌谱，这会对人体的正常菌群产生持久的影响。 抗生素的选择受众多因素影响，处方习惯一旦形成，则不易改变。 2008年，美国食品药品管理局对氟喹诺酮类抗生素的使用发布警告，2016年又因多起不良反应事件(包括对肌腱、肌肉、关节、神经、中枢神经系统的损害)再次更新了警告清单。研究人员对2014年美国成人门诊患者中氟喹诺酮类抗生素的使用情况进行了调查，以评估这类处方是否符合美国食品药品管理局关于限制氟喹诺酮类抗生素使用的建议。结果发现，在所有氟喹诺酮类抗生素处方中，非必要用药约占5%，非首选用药占近20%(非首选用药指在某种感染情况下，其他抗生素的治疗效果会更好)，这些不合理的处方占成人门诊中全部氟喹诺酮类抗生素处方的比例高达25%。2014年，美国门诊的氟喹诺酮类抗生素处方总数为3150万张，在泌尿生殖系统疾病(例如尿路感染)治疗中氟喹诺酮类抗生素的消耗量最多，呼吸系统感染治疗紧随其后。其中，有近800万张处方属于非必要用药或非首选用药(Kabbani，2018)。随后进行的一项针对某医院氟喹诺酮类抗生素门诊处方的调查研究发现，18%的氟喹诺酮类抗生素处方不符合美国食品药品管理局的用药建议(Mercuro，2018)。进一步的分析研究显示，如果将这些处方中氟喹诺酮类抗生素的用法、用量也考虑在内，则有75%的处方属于不合理用药。其中，氟喹诺酮类抗生素疗程过长而导致过度使用的情况占54%。在接受氟喹诺酮类抗生素治疗的患者中，有4%的患者出现了严重的不良反应，3%的患者因氟喹诺酮类抗生素耐药菌而出现反复感染。 氟喹诺酮类抗生素在美国获批后已有40多年的使用历史。这类抗生素价格便宜、耐受性良好，且可以用于多种感染的治疗。因此，治疗各种感染时很多临床医生在处方中用起这类抗生素来颇为“得心应手”。对于美国食品药品管理局发布的用药警告，许多医生置若罔闻，或仅对自己的用药习惯稍做调整。然而，他们面对自己不熟悉的药物的用药警告时，则会更严格地遵循用药建议。 前面提到，很多时候，一些抗生素被用于治疗并不完全对症的感染，而且疗程过长。在使用抗生素治疗鼻窦炎时，美国传染病学会的指南建议最佳疗程为5～7天，但最近的一项研究结果显示，70%的处方上疗程达到了10天或更长时间(King，2018)。研究人员发现，在严重的腹腔内感染的治疗中，抗生素用药8天即可治愈，但患者却往往接受长达15天的抗生素治疗。 对临床医生而言，高质量研究给出的疗程建议可能更具参考价值。在一项针对2岁以下急性中耳炎患儿的抗生素用药疗程研究中，研究人员对比了治疗5天与治疗10天的区别，结果发现短疗程比长疗程的治疗失败率更高，分别为34%和16%(Hoberman，2016)。这项研究结果表明，除非找到一种方法来确定个性化用药疗程，否则2岁以下患儿应该予以长疗程治疗。 对于莱姆病患者，已有的用药指南一般建议不要进行长疗程治疗。 尿路感染的发病率虽远低于呼吸道感染，却也是门诊患者和住院患者中较常使用抗生素治疗的感染。目前的指导原则是：除特殊情况外，对于尿液中检出细菌但无症状的尿路感染(无症状菌尿症)患者，不建议予以抗生素治疗。尿路感染通常由革兰氏阴性菌引起，且在老年人群中更为常见。目前的治疗共识是：出现急性症状的尿路感染应予以抗生素治疗；孕妇出现菌尿，即使没有症状也需予以抗生素治疗，否则会影响妊娠；正在接受外科手术或其他涉及泌尿生殖道的手术的患者，如存在菌尿也应予以抗生素治疗。相比血液、脑脊液等其他标本，尿液标本更容易收集，尤其对于住院患者来说，即使没有出现任何症状，其尿液标本也经常被送到检验科进行化验。但有研究表明，在无症状菌尿症女性患者中，进行抗生素治疗比不治疗更容易导致患者在12个月后复发菌尿症。在这种情况下，抗生素治疗通常不起作用。3年多的随访结果显示，接受抗生素治疗的患者出现菌尿症的可能性是不接受抗生素治疗的患者的4倍以上，且治疗组出现抗生素耐药性的概率明显更高(Cai，2015) 对于急性憩室炎患者，通常建议予以抗生素治疗。但是最近的一项研究发现，对于初次发作的急性单纯性憩室炎患者，未接受抗生素治疗的患者的康复速度和接受抗生素治疗的患者一样快。综合其他研究结果，建议对于急性单纯性憩室炎患者的治疗不可一概而论，应视患者具体情况有针对性地选择是否使用抗生素(Daniels，2017)。若憩室炎病情较为严重，细菌可能会从患者的肠中漏出，因此患有严重和复杂的憩室炎的住院患者需进行抗生素治疗。 ①权威性。本书作者为哈佛大学陈曾熙公共卫生学院教授，加州大学旧金山分校流行病学与生物统计学临床教授，主译为中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所副所长、研究员，均为抗生素领域权威专家，内容准确、权威。 ②前沿性。目前，抗生素问题成为医学及大众关心的重要议题，普通患者、医生、家长都迫切需要了解抗生素的实际应用情况，本书提供了权威、科学、详细、客观的介绍，对专业人员及大众读者都大有裨益。 ③实用性。从拯救生命到威胁健康，如今，对人们来说，抗生素是一把双刃剑。如何科学合理地使用抗生素，对每个人及其家庭，乃至整个社区、国家，都至关重要。本书提供的知识是人人所需的。 ④可读性。本书体例新颖，版式宽松，内配精美彩图，采用一问一答的形式，可启发读者思考，也便于读者快速选择自己感兴趣的主题进行阅读，可读性强。