能量，性，自杀(译文科学)

作者简介

"【作者简介】：尼克？莱恩（Nick Lane） 英国演化生化学家，也是英国伦敦大学学院的荣誉教授，作家，英国伦敦大学学院遗传学、演化和环境系的演化生物化学教授，伦敦大学学院线粒体研究学会的创始成员，并领导了该学院关于生命起源的研究计划。 莱恩曾获得2015年生物化学协会奖，2016年皇家学会迈克尔？法拉第奖，并在《自然》《科学》和《细胞》等国际期刊上发表过80余篇论文。 莱恩写过四本关于进化的书籍，被翻译成25国语言。《独立报》称他为“我们时代最令人激动的科普作家之一”。 "

内容简介

"【精彩书摘】： 第十六节 线粒体衰老理论 生物学领域中自由基研究的先驱德纳姆?哈曼于1972年提出了线粒体衰老理论。哈曼的中心观点很简单： 线粒体是体内氧自由基的主要来源。这种自由基具有破坏性，并攻击细胞的各种成分，包括DNA、蛋白质、脂质膜和碳水化合物。这些损伤大部分可以通过细胞成分的正常更替获得修复或替换，但受损伤最严重的部位，最明显的就是线粒体自身，很难通过食用抗氧化剂来获得保护。因此，哈曼说，衰老和退行性疾病的发病率应该由线粒体的自由基泄漏率，再加上细胞固有的保护或修复损伤的能力共同决定。 哈曼的论点建立在哺乳动物代谢率和寿命之间的关系上。他明确地将线粒体标记为“生物钟”。他说，本质上，代谢率越高，耗氧量就越大，因此自由基的产生量就越高。我们将看到这种关系通常是正确的，但不总是这样。这项限制性条款可能看起来微不足道，但它已经使整个领域困惑了一个世代。哈曼提出了一个完全合理的假设，但事实证明这是不正确的。不幸的是，他的假设已经与一般理论纠缠在一起。推翻这个假设并不能推翻哈曼的理论，但它确实推翻了他最重要和最广为人知的预测——抗氧化剂可以延长生命。 哈曼这项有道理但令人困惑的假设是，从线粒体呼吸链泄漏的自由基比例是恒定的。他假设，泄漏基本上是细胞呼吸机制不受控制、不可避免的副产品，这与细胞呼吸机制中电子沿着呼吸链的传递并需要分子氧是并行的。理论上而言，这些电子中的一部分不可避免地会逃脱呼吸链，与氧反应形成破坏性的自由基。如果自由基以固定速率泄漏（假设是总流通量的1%），那么总泄漏量就取决于耗氧量的速率。代谢率越高，电子和氧气的流通越快，而自由基的泄漏也会越快，即使实际泄漏的自由基的比例永远不变。所以代谢率高的动物产生自由基的速度也快，因此动物的寿命短，而代谢率低的动物产生自由基的速度也慢，因此可以活得更久。 在第四章中，我们看到一个物种的代谢率取决于它体重的2/3次幂。体重越大，个体细胞的代谢率就越慢。这项关系在很大程度上独立于基因之外，而取决于生物学的幂次定律。现在，如果自由基泄漏只取决于代谢率，那么相对于物种的代谢率延长寿命的唯一途径是提高抗氧化剂（或抗逆境）的能力。因此，原始线粒体衰老理论的一项暗示性的预测是长期生存的生物必须有更好的抗氧化剂保护能力。因此，寿命长的鸟类体内一定积蓄了较多的抗氧化剂。因此，如果我们希望长寿，我们必须寻求加强我们自己的抗氧化剂保护能力。哈曼认为，迄今为止，我们没有通过抗氧化剂疗法延长自己寿命的唯一原因（这里的“今”指的是1972年）是因为很难将抗氧化剂送达线粒体。尽管又经历了30多年的屡战屡败，许多人仍然认同这个观点。 这些想法是顽强的，但是错误的，在我看来： 他们如那些靠着倒刺勾在动物毛皮上的植物一般坚持着线粒体衰老理论。特别是认为抗氧化剂可能延长我们生命的想法支撑着一个价值数十亿美元的补充剂产业，但几乎没有确凿的证据来支持这项主张。不同于《圣经》所描述的盖在移动的沙土上的房子，这项主张一直屹立不倒。30多年来，医学研究者和老年学家（包括我自己）在各种衰退的生物系统中投入抗氧化剂，发现它们根本不起作用。它们或许可以纠正饮食中的营养缺陷，并可能预防某些疾病，但是它们根本不影响生物的最大寿命。 要解释负面证据总是很困难的，那个自鸣得意的俗语总是提醒着我们，“缺乏证据并不代表没有证据”。抗氧化剂不起作用的事实（如果是事实的话）可能总是与送达目标的困难有关： 可能是剂量不对，或是抗氧化剂用得不对，或是分配不对，或是时机不对。要到什么时候我们才能转身离开，说：“不，这不是一个药理学问题，抗氧化剂真的不起作用。”这答案因个人性情而异，也有一些著名的研究者至今尚未离开。但是在20世纪90年代，就整个领域而言方向已经转变了。正如两位著名的自由基权威约翰?古特里奇和巴里?哈利韦尔在几年前所说的：“到了90年代，我们已经很清楚抗氧化剂不是抗衰老和疾病的灵丹妙药，只剩下边缘医学还在兜售这种观念。” 我们有更强有力的理由来挑战抗氧化剂的地位，这些理由都来自比较研究。之前我提到过一项预测说长寿的动物应该具有高水平的抗氧化剂。这似乎一时看上去是真的，但仅仅是在将数据进行了一点无伤大雅的统计分析之后，才是成立的。在上世纪80年代，巴尔的摩国家老龄化研究所的理查德?卡特勒发表了一篇有误导之嫌的报告，说长寿命动物身上比短寿命动物拥有更多的抗氧化剂，问题是他提供了抗氧化剂相对于新陈代谢率的数据，然而这样做掩饰了代谢率和寿命之间更为紧密的联系。换句话说，大鼠的抗氧化剂水平比人类低，但这项表述只有当抗氧化剂浓度除以代谢率时才成立，而大鼠的新陈代谢率是人类的7倍；难怪可怜的大鼠似乎显得无能为力。这一行为掩盖了抗氧化剂水平与寿命之间的真正关系： 老鼠体内的抗氧化剂水平实际上比人类要高得多。十几项独立研究表明抗氧化剂水平和寿命之间的关系是负相关的。换句话说，抗氧化剂水平越高，寿命越短。 也许这种意料之外的关系最有趣的方面是，抗氧化剂水平和代谢率水平相平衡。如果代谢率高，那么抗氧化剂水平也很高，推测是为了防止细胞氧化；然而寿命仍然很短。相反，如果代谢率低，抗氧化剂水平也很低，推测是因为细胞氧化的风险较低，但寿命仍然很长。看来，身体不会浪费任何时间和精力去制造更多的抗氧化剂，仅仅是为了维持细胞中平衡的氧化还原状态（即氧化的分子和还原的分子的动态平衡被维持在最佳状态以保证细胞功能的正常运作）。当下的状态也与组织氧气浓度有关。在第四章中，我们注意到在整个动物界，组织氧气水平都保持在3或4千帕斯卡的范围内，这意味着氧气水平和抗氧化剂水平在细胞中取得平衡以保持大致恒定的氧化还原状态。我们将在第七章中看到为什么。短寿命和长寿命动物的细胞主要通过平衡抗氧化剂水平和自由基生成速率来使得细胞保持相似而有弹性的氧化还原状态；但是寿命长短并没有受到抗氧化剂水平的影响。于是我们不得不得出结论： 抗氧化剂几乎与衰老无关。 这些想法在相对于代谢率而言寿命很长的鸟类身上得到了证实。根据线粒体衰老理论的原始版本，鸟类应该具有更高的抗氧化剂水平，但这又不是真的。这种关系是不一致的，但一般来说，鸟类的抗氧化剂水平比哺乳动物低，和预测正好相反。另一个用来测试的例子是热量限制。到目前为止，卡路里限制是唯一被证明能有效延长像大鼠和小鼠这样的哺乳动物寿命的机制。它确切是如何工作的尚存在争议，但它与抗氧化剂水平之间的关系，在不同物种身上的状况也不甚明确。抗氧化剂浓度有时上升，有时下降，没有一致的关联性。上世纪90年代初出现了一项振奋人心的研究，表明通过基因改造使得果蝇在遗传上显出更高的抗氧化酶水平时，果蝇寿命更长，但是实验结果却是不可重复的，至少在原始研究人员的手中（他们对长寿命和短寿命的果蝇品种进行了区分： 较高的抗氧化剂水平可以延长短寿命果蝇品种的寿命。换句话说，它们可以弥补遗传缺陷）。如果从上述的一切可以推出任何确凿的结论，那肯定不是高水平的抗氧化剂可以延长健康、营养状况良好的动物的寿命。 我们一直被抗氧化剂的诱惑困扰，原因很简单： 从呼吸链逃逸的自由基的比例不是恒定的——哈曼的假设是错误的。而自由基泄漏量通常的确反映氧的消耗量，但也可以被上下调节。也就是说，自由基的泄漏率非但不是一种无法控制和不可避免的细胞呼吸副产品，而且在很大程度上是可以控制和避免的。根据马德里康普顿斯大学的古斯塔沃?巴尔哈以及同事们的开创性研究，鸟类之所以寿命很长，因为它们从呼吸链中泄漏出的自由基本来就比较少。因此，尽管消耗大量的氧气，它们也不需要有这么多的抗氧化剂。重要的是，热量限制似乎也以类似的方式起作用。尽管有各种各样的遗传变异，但其中最重要的是在耗氧量相似的前提下，限制自由基从线粒体泄漏。换句话说，在长寿的鸟类和哺乳动物中，从呼吸链泄漏的自由基比例都被降低了。 这个答案似乎没有什么攻击性，但实际上很麻烦，并在已建立的衰老演化理论上捅了个窟窿。问题是长寿的动物之所以做到这一点，是通过限制线粒体自由基的泄漏来达成的。因为衰老的速度由基因控制，由此推断在鸟类中一定通过自然选择成功地降低了自由基的泄漏率（据推测在人类中大概也是这样，只是程度较低）。很好。但如果自由基只是破坏性的，为什么老鼠不能也通过限制自由基泄漏来活得更久呢？这似乎没有成本，甚至恰恰相反，老鼠也不需要制造额外的抗氧化剂来防止自身被氧化了。当然，由此带来的好处一定很多，因为长寿的老鼠显然会有更多的时间，留下更多的后代。因此，只要限制自由基的泄漏，老鼠（人类也一样）就可以活得更长且没有成本。 那它们为什么不呢？是什么潜在的代价吗？还是我们对衰老的想法需要彻底修正？通常认为长寿的代价是某种程度上对性的损害。根据纽卡斯尔大学的汤姆?柯克伍德提出的可抛弃体细胞理论，寿命与生殖力是相制衡的： 长寿命的物种每胎的数目往往比短寿命的物种要少，而且繁殖的频率要低得多。这无疑是正确的，至少在大多数已知的案例中的确是这样。原因不太确定。柯克伍德认为，这一原因与个体细胞和组织内资源利用的平衡有关： 当资源被导向促成个体性成熟和提高每胎的后代数目时，就会减少那些用于确保细胞长寿的资源，例如DNA修复、抗氧化酶和抗逆性——毕竟只有这样几种方法来划分有限的资源。巴尔哈的数据对这个想法提出了挑战。限制自由基泄漏不应以降低生殖能力为代价，因为细胞损伤是被限制的，不需要提升抗逆能力——可抛弃体细胞理论中所说的代价被否定了。因此，如果可抛弃体细胞理论是正确的，那么限制自由基泄漏应该有一个隐藏的代价；我们将在最后一节中看到，确实存在一个隐藏的代价，它对我们追求长寿具有重要的意义。 为了理解为什么，我们需要考虑哈曼的线粒体理论的另一个预测，这个预测同样也引起了麻烦。这项预测认为，自由基不一定会破坏细胞的构造——而是会被抗氧化剂清除掉——但它们确实会损伤线粒体，特别是线粒体DNA。哈曼实际上只是顺便提到了线粒体DNA，但后来却成为这一理论的基本原则。让我们看看为什么理想预测和残酷现实之间的差距揭示了很多事情的真相。 线粒体突变 哈曼认为，由于自由基的反应性很强，从呼吸链中逃逸出来的自由基应该主要影响线粒体本身——它们应该在产生自由基的地方就地反应，而不是对其他较远的部位造成太大的损害。然后，他敏锐地问，线粒体随年龄增长而逐渐衰退是否“有部分是通过线粒体DNA功能的改变来介导”？这一连串效应应该是这样的： 自由基从呼吸链逃逸，攻击附近的线粒体DNA，引起破坏线粒体作用的突变，随着线粒体的衰退，细胞整体的表现导致衰老的特征。 几年后，西班牙阿利坎特的海梅?米克尔和他的同事更为明确地表述了哈曼敏锐的提问。他们在1980年的构想至今仍然是线粒体衰老理论最为人所熟悉的版本，尽管我们将看到，它的某些方面与数据并不完全吻合。构想内容如下： 蛋白质、碳水化合物、脂质等所受的伤害是可以修复的，并没有危险性，除非损伤速度之快是压倒性的（例如像是辐射中毒之后）。而DNA则不同，虽然DNA损伤也可以修复，但有些损伤会改变原始的序列，从而造成突变。突变是可遗传的DNA序列的变异。除非通过随机的反向突变恢复原始序列，或与另一条未突变的DNA进行重组，否则不可能恢复原始的序列。并不是所有的突变都会影响蛋白质的结构和功能，但其中的一些确实会对蛋白质的结构和功能造成影响。通常的情况下，突变越多，产生有害影响的可能性就越大。 理论上，线粒体突变会随着年龄的增长而累积。当突变越积越多的时候，整个系统的效率开始崩溃。通过一组不完善的指令是不可能形成一个完美的蛋白质的，所以一定程度的低效率被植入了这些蛋白质。更糟的是，如果突变影响线粒体的呼吸链，那么自由基泄漏率就会上升，形成愈演愈烈的恶性循环。这种正反馈最终会导致一场“错误灾难”，细胞失去对其一切功能的控制。当组织中相当大比例的细胞都落入这样的厄运时，器官就会衰竭，将剩下的功能器官置于更大的压力下。衰老和死亡就是不可避免的结果了。 那么突变影响呼吸链蛋白的可能性有多大？答案是极有可能。我们已经看到，13种核心呼吸蛋白质由线粒体DNA编码，线粒体DNA就锚定在呼吸链旁的线粒体内膜上。任何逃逸的自由基实际上都会与这个DNA发生反应： 突变的发生只是时间问题。我们已经看到线粒体中编码的蛋白质与细胞核中编码的蛋白质有亲密的交互作用，任何一方的改变都会破坏这种亲密关系，并影响整个呼吸链的功能。 如果你觉得这听起来很可怕，那么下面的情况会变得更糟。一系列可怕的发现使整个装置看起来像是一个邪恶的生化大神开的恶劣玩笑。我们被告知线粒体DNA不仅储存在焚化炉中，而且还被剥夺了正常的防御力： 它没有被保护性的组蛋白包裹，它几乎没有修复氧化损伤的能力，而且基因紧密地堆积在一起，没有“垃圾”DNA的缓冲区，任何地方的突变都有可能造成大的破坏。这种可怕的安排给人一种毫无意义的感觉： 大多数线粒体基因已经转移到细胞核，剩下的少数基因似乎被转移到了错误的地方。奥布里?德格雷，这一领域最具原创性和活力的思想家之一，甚至建议我们可以通过把剩下的线粒体基因转移至细胞核来治愈衰老所造成的创伤。我并不同意这样的观点，原因我们后面就会看到，不过很容易理解他为什么会提出这样的论点。 为什么这样一个愚蠢的系统会被演化出来？这取决于一个人对演化的看法。斯蒂芬?杰?古尔德曾对他所谓的生物学“适应主义程式”发泄过不满，适应主义程式认为一切都是适应的结果，换句话说，任何事物都有其原因，不管它看起来多么无用，都是由自然选择的过程塑造的。即使在今天，生物学家可以分为那些不愿意相信自然会做任何毫无目的的事情的人和那些认为有些事情的确超出了直接控制的人。“垃圾”DNA真的是垃圾么？还是有什么所不知道的目的？我们不确定，而且问不同的人会得到不同的答案。同样，衰老的“意义”也是有争议的。最广泛接受的观点是，随着年龄的增长，我们不太可能生育，因此自然选择不太可能剔除在晚年导致损害的基因变异。由于线粒体DNA的突变在生命后期积累，自然选择无法想出一种有效的机制来消除它们。只有当预期寿命增加时，就像被隔离在没有捕食者的岛屿上的动物，能够飞离危险的鸟类，或是使用大脑和拥有社会结构的人类那样，自然选择才能够在这段延长的寿命中发挥作用。如果我们同意这一观点，那么把保护措施不佳的线粒体基因储存在焚化炉中的纯粹疯狂行为只是演化史上诸多意外中的一个。 这种虚无主义的观点是正确的吗？我不这么认为。错误在于推理的路线过于僵硬，完全是化学： 它没有考虑到生物学动态变化的特性。我们稍后将看到这一点所造成的不同。尽管如此，这是一个大胆的理论，它很大的一个优点就是做出了一些明确可验证的预测。我们将特别研究两个问题。第一，理论预测线粒体突变具有足够的腐蚀性，足以导致衰老的整个轨迹。我们将看到，这很可能是正确的。但是第二个预测可能是错误的，至少在最初提出的那种完全邪恶的意义上是错误的，即线粒体突变会随着年龄的增长而累积，正如它们所做的那样，最终会导致一场“错误灾难”。并没有什么强有力的证据表明这种情况会发生，而这其中便隐藏着秘密。 线粒体疾病 首次有关线粒体疾病的报告出现在1959年，这比发现线粒体DNA还要早几年。这位患者是一位年仅27岁的瑞典妇女，尽管荷尔蒙水平完全正常，但她的新陈代谢率却是人类有史以来最高的。问题出在线粒体控制上的缺陷——她的线粒体即使在身体没有ATP需求的时候也全速运转。结果是，她吃得很凶，但是依然很瘦，即使在冬天也大量出汗。不幸的是她的医生对此束手无策，10年后她便自杀身亡了。 在接下来的20年间很多其他的患者被诊断为患有线粒体疾病，诊断通常基于临床记录以及各种专门的检查。比如，在很多线粒体无法正常工作的病例中，即使病人在静息状态下，血液中也会堆积乳酸（一种无氧呼吸的产物）。肌肉活体检验经常显示，一些肌肉纤维（通常并不是全部）严重受损。它们在病理组织装片制备过程中会被染上红色，被称为“破烂的红色纤维”。当诉诸生化测试时，我们发现这些纤维中的线粒体缺乏呼吸链中最末端的酶，即细胞色素氧化酶，这使得呼吸作用无法正常进行。 从临床的角度来看，这类报道不过是零星的科学奇闻。但1981年之后，整个潮流发生了变化，当时两次诺贝尔奖获得者弗雷德?桑格和他在剑桥的团队报告了人类线粒体基因组的完整序列。经过上世纪80年代和90年代，随着测序技术的改进，对许多疑似线粒体疾病患者的线粒体基因进行测序成为可能。结果令人震惊，不仅显示了线粒体疾病的常见程度——大约每5 000个人中就有1人先天患有线粒体疾病——而且显示了线粒体疾病是多么奇怪。线粒体疾病藐视了正常的遗传学规则。它们的遗传模式是独特的，而且通常不遵循孟德尔定律。孟德尔定律支配着“正常”核基因的遗传模式，在这种模式中，一个遗传性状或疾病的可能性是可以计算的，根据是一个个体从双亲各自同基因的2个拷贝中分别随机获取1个，让每个人的每个基因都有2个拷贝。实际上，一些线粒体疾病确实遵循孟德尔定律，因为它们是由编码线粒体蛋白质的核基因所导致的。症状的出现时间可能会相差几十年，有时疾病会在“应该”（理论上）遗传它们的人身上完全消失。一般来说，线粒体疾病是随着年龄的增长而发展的，因此一种疾病在20岁的时候也许不会对患者造成什么不便，但到40岁的时候就可能让他变得完全衰弱。然而，除此之外，几乎无法概括出什么通用的结论。携带相同突变的不同个体，受到影响的组织也会有所不同，而不同的突变也很可能会影响相同的组织。如果你想保持头脑清醒，就不要试着去读关于线粒体疾病的教科书。 尽管对线粒体疾病进行分类有很大的困难，但有一些一般性的原则确实有助于解释正在发生的事情的背后推动力。同样的原则也和衰老有关。回想一下第六章中，线粒体通常是从母亲那里继承来的，但即便如此，卵细胞中线粒体DNA的变异性依然高得惊人。我们发现，来自同一女性卵巢的卵细胞存在某种程度的异质体（遗传基因不同的线粒体的混杂）。如果这些变异不严重影响线粒体的功能表现，那么它们就不会在胚胎发育期间被移除。 但为什么缺陷不会影响胚胎发育呢？有多种可能，一是遗传获得的有缺陷的线粒体数量少，所有线粒体疾病都是异质性的，也就是说患者既有正常线粒体同时又有异常线粒体。如果从卵细胞遗传的10万个线粒体中只有15%是不正常的，那么大多数健康的线粒体可能会掩盖这些有缺陷的线粒体。还有一种可能就是突变能够造成的危害不大，但在线粒体中所占比例较高，比如约占60%。如果是这样的话，那么即便有大量的突变，胚胎仍能正常发育。然后还有分配的问题。当一个细胞分裂时，其线粒体被随机分配到两个子细胞中。一个细胞可能继承了所有有缺陷的线粒体，而另一个却没有，或者可能是两种极端之间的任意组合。在发育期间的胚胎中，各个细胞因为最终所处的组织的不同，对线粒体所提出的代谢要求也有所不同。如果细胞是要发育成长寿命，代谢活跃的组织，如肌肉、心脏或大脑，恰巧遗传到大量有缺陷的线粒体可能导致满盘皆输；但如果有缺陷的线粒体最终出现在短寿命或代谢活性较低的细胞中，如皮肤细胞或白细胞，那么胚胎的发育很可能是正常的。由于阈值如此不同，较为严重的线粒体疾病通常都是影响寿命长且有活力的组织，特别是肌肉和大脑。 这与衰老有相似之处，我们并不是从卵细胞中继承所有有缺陷的线粒体： 有些线粒体缺陷是在成年后才累积起来的，这要归咎于正常代谢形成的自由基。这会在受影响的细胞中产生混合的线粒体种群。接下来发生什么取决于细胞的类型。如果细胞是成体干细胞（负责再生组织），可能的结果是有缺陷的线粒体的克隆性扩张。这发生在一些肌肉纤维中，从而产生线粒体疾病特有的“破烂的红色纤维”，不过也属于“正常”的衰老现象。相反，如果突变影响到一个长寿命的且不再具有分裂能力的细胞，如心肌细胞或神经元，那么突变的影响就不会扩散到单个细胞范围之外。因此我们预期会看到不同的细胞中存在不同的突变，形成不同线粒体功能的“镶嵌型”。 线粒体疾病的另一个方面也与正常老化有关——随着年龄增长而进展的趋势（变得越来越虚弱）。其原因关系到组织和器官的代谢表现。正如我们所看到的，每一个器官都有其正常运行所必需的功能阈值。只有当一个器官的表现低于它自身的阈值时，症状才会出现。比如我们可以失去一个肾脏但是依然可能正常生存，但是如果第二个肾也开始衰竭，除非接受透析或是器官移植，否则我们就会死亡。因为所有的工作都需要能量，所以一个器官的阈值取决于它的代谢需求。如果线粒体疾病碰巧影响到的是代谢需求较低的组织，比如皮肤，那么症状就不会那么严重。但如果它们影响到像肌肉细胞这样的活跃细胞，情况就会很糟糕。相似的情形也会发生在组织中，当其中的细胞开始老化的时候，一个年轻的肌肉细胞在其85%的线粒体是“正常”的情况下，可以应付强加给它的所有能量需求；但随着年龄的增长，线粒体的数量下降，对剩余线粒体的能量需求增加，我们便越来越接近代谢阈值。结果，随着年龄的增长，突变线粒体种群所造成的损伤便逐渐暴露出来。 但线粒体突变是否具有足够的破坏性，进而导致整个衰老的轨迹？其中一些突变的确是可以的。一个极端恐怖的情况会让表观正常的婴儿在出生后很快就失去线粒体DNA，进而很快就会导致肝和肾功能衰竭。当疾病严重时，多达95%的线粒体DNA会被耗尽，而受难的婴儿会在数周或数月内死亡，尽管出生时看起来完全正常。但更常见的疾病包括卡恩斯塞尔综合征和皮尔逊综合征，这两种疾病会导致后期严重残疾和早夭。典型症状类似如氰化物等代谢毒素所导致的慢性中毒症状，包括失去运动协调性（共济失调）、癫痫、运动障碍、失明、耳聋、类似中风样症状及肉化。有种线粒体突变牵涉到的症状甚至类似X综合征——一种结合了高血压、糖尿病、高胆固醇和高甘油三酯的致命综合征，据说有4 700万美国人患有该疾病。很明显，线粒体基因突变可能产生非常严重的影响，破坏性足以导致衰老。但其他线粒体疾病的严重程度要低得多，这就是问题所在。 任何线粒体疾病的严重程度都取决于突变线粒体的比例和它们所处的组织，也取决于突变的类型： 它影响基因组的哪一部分。如果突变影响的是编码某一特定蛋白质的基因，那么这种影响可能是灾难性的，也可能不是灾难性的；事实上，它们甚至可能带来益处。另一方面，如果突变影响一个编码RNA的基因，后果通常是严重的。根据RNA种类的不同，这种突变可以改变所有线粒体蛋白质的合成，或是含有特定氨基酸的蛋白质的合成。控制区的基因突变也可能产生严重后果，因为这可能会改变用以响应变化需求的线粒体复制和蛋白质合成的整体动态。 编码线粒体蛋白质的核基因也可能发生突变，其结果类似（此外这些突变也会遵循典型的孟德尔遗传模式，从父母双方各遗传1个基因拷贝；见第338页注①）。如果某个核基因突变影响的是线粒体转录因子，其功能是控制线粒体蛋白质的合成，那么这种效应原则上适用于全身所有的线粒体。另一方面，有些线粒体转录因子似乎只在特定的组织中起作用，或对特定的激素做出反应。这些基因突变往往具有组织特异性的作用特征。 综上所述，这些因素解释了线粒体疾病的极端异质性。突变可能影响单个蛋白质，或所有含有特定氨基酸的蛋白质，或全部线粒体蛋白质，或需求不断变化时的蛋白质合成速率。突变可能是组织特异性或全局性的，影响全身。如果突变发生在核基因上，它们可能以典型的孟德尔模式遗传，如果突变发生在线粒体基因上，它们只可能从母亲遗传。如果是后者，所产生的效应取决于受影响的线粒体比例，以及它们在胚胎发育过程中细胞分裂时的分离方式，以及相关器官的代谢阈值。 考虑到这种程度的异质性，问题就在于如此多样的疾病本身。虽然我们倾向于屈从不同组合的退行性疾病，但我们所有人的衰老过程都是相似的。为什么我们所有人都有这样一个基本的潜在相似性？不仅存在于人和人之间，还存在于其他老化速率不同的动物身上？如果随着年龄的增长，线粒体突变随机累积，为什么我们所有人不会以不同的方式和不同的速率衰老，正如线粒体疾病本身如此随机和不同？答案可以想象，或许是因为只有某类突变可以累积下来，但这直接导致了第二个问题： 累积下来的突变的数量和种类似乎不足以导致衰老。那到底是怎么回事？ 衰老过程中线粒体突变的悖论 寻找衰老过程中的基因突变已被证明是一个令人沮丧的问题。一个颇有前途的理论认为，累积了一辈子的核基因突变是衰老的罪魁祸首。虽然没有人会对核基因突变确实会导致衰老（特别是癌症等疾病）的理论提出质疑，但寿命与细胞核内突变的累积完全没有关系，因此它们不可能是主要原因。 普遍被接受的关于衰老的演化理论是由霍尔丹和彼得?麦达瓦尔首先提出的。这是突变这个主题的变异： 如果突变不是一辈子累积下来的，那么或许是好几辈子累积下来的。自然选择没有能力消除那些在生命后期才会出现有害影响的基因。典型的例子是亨廷顿舞蹈症，在性成熟之后很久才会发作，这就使得这个基因能够被遗传给孩子，而自然选择无法消除它。在我们发现亨廷顿舞蹈症特别可怕的同时，还有多少其他基因有类似的晚期效应？霍尔丹提出，衰老不过是一堆具有晚期效应的基因突变的垃圾箱，成百上千的基因突变是自然选择无法消除的，并因此在许多代人中累积起来的。同样，这个观点肯定是有真实的成分在的，但我不认为它能完全解释自然界中观察到的现象： 衰老的可塑性。近20年的遗传学研究表明，关键基因上的单一点突变，可以显著延长动物寿命，即使对某些哺乳动物而言也是这样。如果衰老真的被写入成百上千个基因的实际序列中，上述的状况肯定不会发生。即使一个关键基因控制了许多其他基因的活动，从属基因仍然是突变过的——问题出在它们的序列，而不是它们的活性，而这就是问题所在。要纠正这些序列，需要数千个突变同时发生在正确的基因上，才能开始影响寿命，而这至少需要几代人的时间。不管出于什么原因，事实是，在整个动物王国中，生命周期都是受到调节的，并且调节的控制程度令人吃惊。 线粒体突变有自己的故事，这也很难与事实相吻合。尽管表面上看，线粒体基因更有可能解释清楚衰老和疾病。原因有两个： 第一，正如我们在上一节中看到的，线粒体基因突变从一代到下一代的累计速度要比核基因突变快得多，因此，线粒体基因突变比核基因突变更可能在一个生命周期内形成，因此原则上可以与衰老的速率相吻合。第二，这些突变确实具有能力破坏生命： 它们根本不是跑龙套的小配角。线粒体疾病已经强调了这种突变可能会有多大的破坏性。 那么线粒体突变的累积速度到底有多快？这点很难肯定，因为代际间的变化速率会受到自然选择的限制。对大多数线粒体基因来说，演化速率大约是核基因的10到20倍，但在控制区，这种变化可能要快上50倍。因为突变只有在不造成灾难性损害的情况下才会在基因组中“固定”下来（否则它们会被选择消除），所以实际的变化速率必须比这更快。1989年，澳大利亚莫纳什大学的安东尼?林纳内教授和他在日本名古屋大学的合作者在《柳叶刀》上发表了一篇经典的论文，以酵母作为研究的对象去探究这种变化实际上到底有多快。正如任何酿造者或酿酒者所知，酵母不依赖氧气： 酵母菌可以发酵产生酒精和二氧化碳。发酵发生在线粒体之外，所以酵母菌可以忍受线粒体受到严重的伤害。这种损伤在20世纪40年代首次被发现是在酵母的“小”株中，这些酵母的生长受到了阻碍。结果发现，小株的突变涉及一大块线粒体DNA的缺失，使得发生缺失的突变体无法进行呼吸作用。重点是，小株突变体会在细胞培养中自发出现，大约每1 000个细胞中出现1到10个，视酵母菌株而有所不同。相比之下，细胞核基因的突变慢到几乎无法察觉，这在酵母和更高等的真核生物（如动物）中都是相似的，大约每1亿个细胞中才会出现1个突变。换言之，如果酵母的例子可以用来解释一切的话，线粒体基因突变的累积速度至少是核基因突变的10万倍。如果如此快的突变率同样适用于动物的话，那么足以用来解释衰老；事实上，为什么我们没有马上死掉反而难以解释了。 研究正在进行： 线粒体突变在动物和人的组织中累积的速度有多快？不得不说，这个领域是有争议的，直到现在才逐渐开始形成共识。问题一部分出在检测突变的技术上： 测序DNA字母的技术有时会以牺牲“正常”序列为代价来放大突变序列，使得准确估量DNA受损程度变得很困难。结果就是，来自不同实验室的结果可能会有很大差异，有时差距的幅度高达1万倍。在各行各业中都会看到类似的情形： 那些希望发现线粒体基因突变的人往往会找到它们，而怀疑者则不可避免地只找到少数。这几乎肯定不是因为研究人员故意捏造他们的数据，而取决于他们着眼于哪里并且如何看待： 双方都有可能是对的。 在这样的背景下，试图给出一个明确的陈述也许是鲁莽的，但我还是会尝试。这张逐渐开始清晰的图片确实表明双方都是对的。看来突变线粒体的命运是有区别的，这取决于突变的位置在线粒体基因组的控制区还是编码区。 发生在控制区的突变（与复制线粒体DNA的因子结合）可以繁荣起来，甚至可以通过复制接管整个组织。这些突变不一定会导致很多功能缺陷。一项开创性的研究，由线粒体DNA测序的先驱之一朱塞佩?阿塔迪和他在加州理工学院的同事们于1999年发表在《科学》杂志上。该研究表明，控制区的很多突变会在老人组织中超过一半总线粒体DNA上累积，但在年轻人中则基本上不存在。我们可以接受某些类型的突变的确会随着年龄增加而累积到很高的水平，但我们不能肯定这些突变是否有害，因为它们并没有影响编码蛋白质的基因。它们当然不会全部都是有害的。阿塔迪团队于2003年发表的另一项重要研究结果表明，控制区的某个突变与一个长寿的意大利种群有关联。在这个案例中，单一点突变在百岁老人中出现的频率比一般人口中出现的频率高5倍，这意味着它可能提供了某种形式的生存优势。 相比之下，发生在编码蛋白质或RNA区域的突变极少数超过1%，这是非常低的，不能引起显著的能量短缺。有趣的是，功能性线粒体突变，如细胞色素氧化酶缺陷，会在特定的细胞中被复制扩增，于是突变在这些细胞中占据了主导。这种情况发生在诸如某些神经元，心肌细胞，甚至是老化肌肉破烂的红色纤维中。然而，这些突变体在整个组织中的比例很少超过1%。有两种可能的解释： 一种是细胞积累不同的突变，因此，任何特定的突变都只是各种突变的冰山一角。另一种解释是，大多数线粒体突变并不会在衰老的组织中累积到很高水平也许人惊讶的是，后一种解释似乎与事实最为接近。几项研究表明，衰老组织中的大多数线粒体DNA都基本正常，除了在控制区可能会发生一些变异，而且它们能够进行几乎完全正常的呼吸作用。考虑到在线粒体疾病中，突变线粒体的比例需高达60%才能削弱细胞性能，总突变量仅为百分之几似乎不足以解释衰老，至少按照原始线粒体理论的信条是这样的。 到底怎么回事？我发现自己在问一个愚蠢的问题：“我们真的和酵母相差很大吗？”我怀疑这个问题会使许多读者夜不能寐，但的确值得这么做！酵母菌线粒体积累突变的速度很快，但在大多数情况下，我们的线粒体则不会这样。从能量的角度来看，我们的功能与酵母相似；唯一的区别是我们依赖线粒体，而酵母菌没有。也许这种差异泄露了天机——那就是必要性。姑且说我们在控制区积累突变，仅仅是因为它们无关紧要： 它们对功能的影响很小（正如在第六章中讨论的人类遗传研究中所暗示的那样），而大多数功能性突变不会累积，因为它们确实很重要。这听起来很合理，但这意味着对最好的线粒体的选择会发生在组织中（即使是像心脏和大脑这样由长寿命细胞所构成的组织）。所以我们面临着两种可能。要么线粒体衰老理论完全错误，要么线粒体突变的发生率与酵母相似，但在组织中因为要获得最好的线粒体，自然选择会将突变消除。如果是这样，那么线粒体的功能肯定比最初的线粒体衰老理论所设想的要更为灵活。哪个才是正确的呢？ " "【编辑推荐】： 我们的能量从哪里来？为什么会有两种性别？我们为何会成长、死亡？ 地球上缤纷多彩的生命背后，究竟有着什么样的秘密？ 这所有问题的解答，都是——粒线体 科普书最高荣誉——英国皇家学会科学图书大奖决选入围 《独立报》称尼克？莱恩为“我们时代最令人激动的科普作家之一” "