检验医学病例与临床思维分析

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**章 临床检验基础、临床血液学检验
　　病例1 Evans综合征一例
　　【本例要点】
　　对于少见病例，需多查找文献，分析原因，综合临床及实验室等相关检查，进行排除性诊断。
　　【病例概况】
　　一、病史
　　1. 主诉 间断四肢抽动50年，晕厥1次。
　　2. 现病史 50年前患者开始间断出现四肢抽动，近1年来手抖症状加重，50年前明确诊断为原发性甲状旁腺功能减退症，长期口服碳酸钙片，今晨8：00患者无明显诱因突然出现晕厥，呼之不应，休息10分钟后缓解，仍感头晕不适，四肢乏力，伴恶心，无呕吐，无头痛、发热，无心悸、胸闷、胸痛。现为进一步诊治收入笔者所在医院。
　　3. 既往史 2年前，体检查出血小板（PLT）50×109/L，某医院行相关检查初步诊断为“干燥综合征”，给予泼尼松等治疗。个人史、婚育史、月经史、家族史无特殊。
　　4. 查体 除精神差外，体温、脉搏、呼吸、血压均正常。淋巴结、皮肤黏膜、头、眼、耳、鼻、口腔、颈部均无异常。肺、心脏、腹部均无异常。神经系统无异常。
　　5. 相关实验室检查
　　（1）血常规：红细胞计数（RBC）2.05×1012/L，血红蛋白（HBG）62g/L，血细胞比容（HCT）21%，平均红细胞体积（MCV）102fl，PLT 6×109/L。
　　（2）网织红细胞百分比：20.27%。
　　（3）生化检查：钙（Ca）1.7mmol/L，磷（P）2.0mmol/L，总胆红素（TBIL）31.4μmol/L，间接胆红素（DBIL）13.9μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）821U/L，羟丁酸脱氢酶（HBDH）839U/L。
　　（4）免疫检查：直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性。
　　（5）尿常规：尿隐血阳性；尿含铁血黄素阳性。
　　（6）免疫六项：免疫球蛋白IgG 33.0g/L，补体C3 0.726g/L，补体C4 0.15g/L。
　　二、诊断
　　1. 初步诊断 Evans综合征可能性大；原发性甲状旁腺功能减退症；血小板减少原因待查；干燥综合征。
　　2. 诊断依据 结合本例患者中度贫血，高胆红素血症，尿含铁血黄素阳性，尿隐血阳性，直接抗球蛋白试验阳性，免疫功能异常，IgG增高，补体C3、C4下降，外周血网织红细胞明显增多，易见碎片红细胞，骨髓红系增生活跃，巨核系增生，而产板巨核细胞及血小板减少等，初步诊断为Evans综合征。
　　3. 鉴别诊断 本病需与溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、自身免疫性疾病引起的血小板减少、自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、Kasabach-Merritt综合征、HELLP综合征等疾病进行鉴别。Evans综合征的诊断需综合临床及实验室等相关检查进行排除性诊断；在除外其他溶血性贫血及继发性血小板减少症的前提下，符合单纯自身免疫性溶血性贫血（AIHA）及原发性免疫性血小板减少（ITP）两种疾病的诊断标准，即可诊断Evans综合征。具体鉴别见下面相关检验基础知识。
　　4. 进一步检查 溶血相关检查（酸溶血试验阴性、蔗糖溶血试验阴性）。
　　5. 最终诊断 Evans综合征。
　　三、治疗
　　Evans综合征的治疗首选应用肾上腺皮质激素或免疫球蛋白等一线治疗方案；无效则应用二线药物（包括利妥昔单抗、环孢素和霉酚酸酯等）治疗；激素和免疫抑制剂治疗效果差可行脾切除术。对于一线、二线药物治疗均无效者，则应用环磷酰胺、罗米司亭等三线药物治疗。
　　【临床思维分析】
　　Evans综合征的诊断需综合临床及实验室等相关检查进行排除性诊断；在除外其他溶血性贫血及继发性血小板减少症的前提下，符合AIHA及ITP两种疾病的诊断标准，即可诊断Evans综合征。
　　遇到异常的血常规结果样本时，我们要结合临床，包括体格检查、现病史、既往史分析，再结合所有的实验室检查结果，将可能疾病诊断考虑全面，再进行鉴别诊断，要深入分析检验结果背后的原因。
　　【相关检验基础知识】
　　Evans综合征又称特发性血小板减少性紫癜伴自身免疫性溶血性贫血，主要是由于自身免疫机制同时破坏血小板和红细胞，引起血小板减少和溶血性贫血的一种病症，1949年由Evans和Duans两位国外学者率先报道。本病病因不明，多由病毒感染或药物而诱发，也可继发于系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。临床表现：黄疸、肝脾大、紫癜、血尿等，疾病进展可累及关节、血管、肾脏等。文献报道：成人Evans综合征，多以AIHA或ITP起病，其中以血小板减少起病后继发AIHA者居多，约58.8%的患者以ITP起病，后伴发AIHA，而29.4%的患者表现为AIHA起病，后合并发生ITP。而Evans综合征同时发生AIHA和ITP者较少。
　　此病例要与溶血性贫血及ITP相鉴别，溶血性贫血红细胞计数、血红蛋白减少，两者呈平行性下降。红细胞大小不均，易见大红细胞、嗜多色红细胞及幼红细胞。红细胞膜缺陷者可见小球形红细胞、椭圆形红细胞、口形红细胞等。网织红细胞明显增多，常大于10%。白细胞计数常增多，并可见核左移现象。血小板计数可呈反应性增多。
　　ITP：临床按照血小板生成减少、血小板破坏过多和血小板分布异常将血小板减少症分成多种类型。ITP是一种免疫性血小板破坏过多造成的疾病。儿童（急性型）多是由于病毒抗原激发体内合成抗体，抗体附于血小板表面并致敏血小板，后者再被单核吞噬细胞系统破坏。成人（慢性型）多是由于体内产生原因不明的血小板抗体（PAIgG、PAIgA、PAIgM和PA-C3、PA-C4），该抗体与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）、Ⅰb（GPⅠb）等结合，致使血小板在单核-吞噬细胞（如脾）中过多、过快地被破坏，引起血小板减少。
　　（李莹 董磊）
　　病例2 多毛细胞白血病病例分析
　　【本例要点】
　　1. 遇到血常规结果异常触发复检规则时，需重视推片复检。
　　2. 加强形态学学习，掌握各种细胞的形态特征，遇到异常形态细胞，能及时辨别。
　　3. 结合形态学及其他检验结果（流式细胞学、基因等检测）对疾病作出判断。
　　【病例概况】
　　一、病史
　　1. 主诉 患者，男，85岁，全身多处皮肤发黑、破溃2天。
　　2. 现病史 皮肤发黑范围逐渐扩大，波及前胸、后背及四肢，伴少许皮肤破溃，无畏寒、发热。
　　3. 查体 体温36.7℃，肛周、前胸、后背、四肢皮肤斑块状发黑、红肿，伴皮肤破溃出血，脾肋下平脐，淋巴结未触及明显肿大。
　　4. 相关实验室、影像学或其他检查
　　（1）血常规：见表1-2-1。
　　表1-2-1 血常规
　　血常规仪器报警：原始细胞？未成熟粒细胞？异型淋巴细胞？白细胞增多，单核细胞增多。
　　（2）外周血白细胞分类：见图1-2-1、表1-2-2。
　　图1-2-1 外周血白细胞分类（彩图见文后插页）
　　表1-2-2 外周血白细胞分类
　　外周血细胞分类见异常淋巴细胞12%，此类细胞胞体稍大，核染色质较细致，可见明显核仁，胞质丰富，边缘不整，可见不规则云雾状突起，涂抹细胞易见。
　　（3）骨髓细胞形态学检查（图1-2-2）：骨髓增生活跃，阅片见异常淋巴细胞占25.5%，此类细胞胞体稍大，核大且部分细胞染色质细致，核仁大且明显，胞质丰富呈灰蓝色，可见颗粒，部分细胞胞质边缘不整，可见长[P1]短不等的毛刺状突起，涂抹细胞易见。过碘酸希夫（PAS）染色呈细颗粒状阳性。意见：毛细胞白血病？请结合流式细胞学及基因染色体等检查。
　　图1-2-2 骨髓细胞形态学检查（彩图见文后插页）
　　（4）影像学检查结果：腹部CT显示脾5个肋单元，长14cm，脐上5cm，厚7cm。
　　二、诊断
　　1. 初步诊断 多毛细胞白血病。
　　2. 诊断依据 脾大，外周血、骨髓涂片可见胞质丰富、边缘不整，且有毛刺状突起的异常淋巴细胞。
　　3. 鉴别诊断 脾淋巴瘤伴循环绒毛状淋巴细胞，原发于脾的成熟B细胞淋巴瘤，多见于高龄患者，脾明显增大，外周及骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞，免疫分型与多毛细胞白血病不同，无CD11c、CD25、CD103共表达及CD22高表达。
　　4. 进一步检查
　　（1）流式细胞学检测：CD19+细胞占26.26%，表达CD45、CD19、κ、CD22st、CD79b、FMC7、HLA-DR、CD305st、CD11c，部分表达CD103、CD5、CD27，不表达CD10、CD34、CD38、CD7、CD56、CD117、CD33、λ、CD23、CD123、CD81、CD200、CXCR4、CD95、CD43、CD25，为异常单克隆B细胞。不除外毛细胞白血病，请结合临床。
　　（2）基因检测：IgH基因重排结果为可疑弱阳性。
　　5. 最终诊断 多毛细胞白血病。
　　【临床思维分析】
　　根据血常规中白细胞增高、淋巴细胞百分比增高和报警信息提示，对该患者外周血进行进一步推片染色镜检，发现外周血中可见一类异常淋巴细胞占12%，临床对患者进行骨髓细胞学检测，这类异常淋巴细胞占25.5%，通过丰富的胞质、边缘不整、毛刺状突起的特点及PAS染色呈细颗粒状阳性，初步判断该患者为毛细胞白血病，进一步对患者进行流式细胞学及基因检测，检验结果与形态学结果相互印证。
　　【相关检验基础知识】
　　多毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）简称毛白，是来源于B淋巴细胞系的一种慢性淋巴组织增殖性疾病，是一种少见类型白血病。发病以中老年居多。HCL起病隐匿，慢性病程，约3/4的患者出现乏力、皮肤黏膜出血、腹胀、食欲缺乏或发热等症状。患者易反复感染，脾大，小部分患者可有肝大和淋巴结肿大。外周血、骨髓、肝、脾中有特征性的细胞膜外缘呈毛发状或伪足样淋巴细胞出现。
　　绝大多数患者全血细胞减少，25%的患者初诊时仅有一系或两系减少。贫血一般为轻到中度，网织红细胞可略增高。血小板多数减少，尤以巨脾者更加明显。白细胞多减少，以中性粒细胞和单核细胞为突出，淋巴细胞相对增高。90%的病例有特征性多毛细胞出现。一类毛细胞具有以下特点：胞体大小约为成熟细胞的2倍，胞核大，呈圆形、卵圆形，或有凹陷和轻度折叠；核染色质较淋巴细胞细致，核膜清楚，核仁1～3个或不明显；胞质丰富，胞质呈蓝色或淡蓝色云雾状，无天青颗粒，常有空泡。毛细胞突出的特点是边缘不整，呈锯齿状或伪足状，有许多不规则纤绒毛突起，也称“毛发”状突起，但有时不显著，在活体染色时明显。另一类毛细胞形态不典型，胞质丰富，呈淡蓝色，胞质边缘突起较宽，似异型淋巴细胞。
　　骨髓增生活跃、增生减低或增生明显活跃。红系、粒系及巨核系均受抑制，但以粒系受抑制更显著，淋巴细胞相对增多，浆细胞增多，可见较多典型多毛细胞，特征同外周血。48%～60%的患者骨髓穿刺呈干抽。一些患者骨髓造血成分缺乏，特别是粒系，易误诊为再生障碍性贫血。
　　组化染色可见PAS染色呈阳性。酸性磷酸酶（ACP）染色阳性且不被左旋（L）酒石酸抑制。
　　免疫表型分析可见HCL细胞特异性表达CD19、CD20、CD22、CD79b、FMC7、CD11c、CD25、CD123，但不表达CD5、CD10（5%～14%病例阳性）和CD23（17%～21%病例阳性）。虽然大多数B淋巴细胞增殖性疾病均表达CD20、CD22和CD11c，但HCL细胞同时强表达CD20、CD22和CD11c，结合CD25、CD103和CD123表达可诊断HCL。
　　细胞遗传学和分子生物学检验常见14q+、6q-、del（1