揭秘抗衰老小分子化合物 : 烟酰胺单核苷酸（NMN）

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赵琳，博士，西安交通大学副教授。致力于探索环境营养因素调控衰老、代谢相关疾病发生过程的机制，聚焦于线粒体稳态和氧化还原管控失衡及干预策略。任中国生理学会衰老与健康生理专业委员会委员。

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上篇：NMN是什么？ 第1章. NMN简介 作为抗衰老“神药”而出名的NMN，究竟是个什么样的神奇东西呢？NMN是英文nicotinamide mononucleotide的缩写，翻译成中文就是烟酰胺单核苷酸。NMN是哺乳动物辅酶Ⅰ烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）最直接的前体，而NAD+是我们体内接近“青春之泉”的分子，但 NAD+会在衰老过程中减少从而影响我们的身体健康状态，除非能找到增加NAD+水平的方法。 NMN正是一种能有效增加NAD+水平的物质。作为一种天然存在的物质，NMN自被发现可以提高NAD+水平以来备受各界关注。细胞内的NMN主要由烟酰胺（Nicotinamide，NAM）在烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的催化作用下生成。NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶（Nicotinamide mononucleotide adenosine transferase，NMNAT）的催化作用下生成NAD+ [1]。补充NMN可以提高NAD+水平[2]，而NAD+在调节能量代谢、DNA（Deoxyribonucleic acid, 脱氧核糖核酸）损伤修复、基因表达和氧化应激等过程中发挥重要作用，体内NAD+水平在改善疾病中具有重要意义[3] 。 一、NMN分子的基本信息 NMN的分子式为C11H15N2O8P，分子量为335。NMN是一种天然存在的生物活性核苷酸，NMN有α和β两种不规则存在形式，β异构体是NMN的活性形式，我们通常所讲的NMN即β-烟酰胺单核苷酸。从结构上看，NMN分子由烟酰胺基团、核糖和磷酸基团组成，NMN的结构式如图1.1所示。 图1.1：NMN（β-烟酰胺单核苷酸）结构式 NMN是一种天然化合物，可从多种天然食物中提取出来，我们人体也可以合成NMN。人工合成的NMN可通过化学合成法、酶促法或微生物发酵法得到[4]。 二、NMN的功能 提到NMN这个物质，相信关注抗衰老领域的人绝对不会陌生，不过NMN的功能不仅仅只是抗衰老这么简单。自从2013年NMN被发现具有抗衰老作用以来，科学家们对NMN展开了大量深入的研究，并取得了一系列研究进展，各国各界媒体对其进行了大量报道，NMN逐渐走进大众视野。那么NMN到底具有哪些功能呢？让我们一起来看看。 在衰老过程中，许多与NAD+合成或降解相关的酶被改变，导致NAD+水平逐渐下降。衰老过程中NAD+水平的下降是许多衰老相关疾病的发病原因之一，包括动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)、关节炎、代谢性疾病高血压等。补充NMN通过提高NAD+生物合成，可以改善小鼠健康，延长寿命，对年龄和饮食引起的肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病具有有益的影响；服用NMN可恢复年龄相关的生理功能下降，包括线粒体功能，能量代谢，基因表达变化等；NMN可改善胰岛素敏感性、体力、骨密度和眼功能，提高自身免疫力；NMN还可以改善神经元功能，包括改善阿尔茨海默病啮齿动物模型的记忆和认知功能，保护神经元免受脑出血或缺血后的细胞死亡，恢复严重的视网膜变性，减少与年龄相关的神经干细胞/祖细胞丢失；NMN能够保护心血管，在心肌炎、心力衰竭、心肌梗死、心率失常、动脉粥样硬化等常见心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）中发挥保护作用；此外，服用NMN对肾损伤、肺功能也具有益影响；NMN对与癌症也有一定的治疗效果，在膀胱癌、非小细胞肺癌、非黑色素瘤皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等癌症患者中，已经开始了NMN的临床试验；NMN还可以调节生物节律，改善睡眠，缓解情绪障碍，改善糖皮质激素诱导的抑郁样行为；最新研究表明NMN还可恢复女性的生育能力，如图1.2所示。NMN具体的功能和作用机制请见本书中篇。 图1.2：NMN功能一览 图注：NMN：烟酰胺单核苷酸。 三、NMN与NAD+的关系 衰老是整个机体功能衰退的一个缓慢过程，如果世间真的存在一种能够延缓衰老的物质，从科学角度讲，它的作用机理必然需要根植于最基础的生理过程中，进而把自己的影响延伸到整个机体的方方面面，NAD+就是这类物质中的典型。作为NMN发挥生理作用的根本“有效成分”，NAD+在生物体内扮演着重要角色。NAD+不仅是氧化还原辅酶，它也是一个关键的信号分子，控制着细胞的生命活动。 NAD+的分子式为C21H26N7O14P2，NAD+及其还原形式NADH的结构式如图1.3所示，从结构上看，NAD+由一分子NMN和一分子腺嘌呤核糖核苷酸（AMP）组成。 图1.3：NAD+、NADH、NADP+、NADPH的化学结构 1. NMN如何发挥生理功能 NMN发挥生理功能依赖于在体内转化为NAD+。使用NMN可以有效和快速地增强各种组织，甚至是大脑中的NAD+的生物合成，并且具有很好的安全性[5]。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide, NADH）及其氧化型NAD+是所有活细胞中发现的重要的辅酶。作为一种必需的氧化还原载体，NAD+在许多重要代谢过程中接受氢，形成NADH，包括糖酵解、三羧酸循环（Tricarboxylic acid cycle，TCA）和脂肪酸氧化。除了作为一种辅酶在能量代谢中的重要作用外，NAD+还是许多重要的酶的共同底物，包括组蛋白去乙酰化酶（Sirtuins, SIRTs）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly (ADP-ribose) polymerase，PARPs）、CD38（白细胞分化抗原38, Cluster differentiation 38）等[6]。NAD+也是一个关键的信号分子，它控制细胞的功能和存活，以响应环境变化，如营养摄入和细胞损伤。 最近，人们发现NAD+在DNA连接和核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）加帽过程中充当核苷酸类似物[7]。因此，NAD+及其代谢物水平，在不同的细胞应激和生理刺激下，可以对基本生物大分子，包括DNA、RNA和蛋白质进行合成后修饰[8]。通过改变这些生命活动，NAD+影响线粒体功能和代谢，氧化还原反应，昼夜节律，免疫反应和炎症反应，DNA损伤修复，细胞分裂，表观遗传学调控等重要过程。 2. NMN在体内可以迅速转化为NAD+ 大量的实验证据表明，口服NMN可以迅速被吸收，并且能够迅速提高组织中NAD+水平。Mills等人通过灌胃给小鼠服用NMN，剂量为300 mg/kg，并在灌胃后的30分钟内测量了血浆NMN水平和肝脏NAD+水平。如图1.4所示，血浆NMN水平在0到2.5分钟时急剧增加，5分钟到10分钟时进一步增加，然后在15分钟时恢复到原来的水平，这意味着肠道吸收非常快。并且肝脏NAD+水平在30分钟内逐渐增加，15分钟到30分钟时增加较为迅速[5]。细胞外的NMN转化为烟酰胺核苷（Nicotinamide riboside，NR）后进入细胞或者在转运蛋白的帮助下进入细胞（具体过程本篇第2章），不用经过NAM到NMN这一步骤来介导NAD+合成，即绕过了NAMPT介导的限速步骤，这是口服NMN可以被快速吸收的原因，如图1.4所示。 图1.4 口服NMN可提高小鼠血浆NMN和肝脏NAD+水平[5] 图注：NAD+，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NMN，烟酰胺单核苷酸。 四、我们为什么要关注NAD+ 得益于现代医学和公共卫生的进步，世界人口的平均寿命大大延长。清朝时我国人均寿命33岁，民国时期也只不过35岁，而目前我国的人均寿命已达75岁。日本、瑞士、西班牙、法国等发达国家人均寿命甚至超过了80岁。但是，长寿并不能保证健康的生活。随着年龄的增长，身体变得虚弱无力，我们的身体更容易患病，尤其是衰老相关疾病，比如阿尔兹海默症、高血压、心脏病等，会对医疗系统造成巨大压力。目前科学家正在研究具有抗衰老作用的分子，以帮助我们不仅长寿，而且更健康。NAD+正是这样的一个研究对象，从原核生物到真核生物，它都是细胞代谢中含量最丰富，最关键的分子之一。实际上，NAD+是人体中除水之外含量最丰富的分子，如果没有NAD+，我们可能会在极短时间内死亡。因此，有科学家认为，体内NAD+水平随着年龄增长而下降是我们出现与健康相关的问题的“元凶”。如果我们能够阻止NAD+的丢失，那么我们可能会更长寿，同时保持健康。 NAD+在细胞中的用途非常广泛，其中最重要的一些功能是产生细胞所需的能量，并激活修复受损DNA的酶。如果没有NAD+，“细胞的动力工厂”——线粒体将不能发挥功能，食物中的营养物质将不能转化为能量。此外，NAD+在维持DNA完整性方面也起着至关重要的作用，NAD+参与DNA的损伤修复，来确保我们的一些关键基因发挥防御作用，并保护我们免受衰老和疾病的侵害。但是，随着年龄的增长，我们体内的NAD+水平急剧下降。大量的科学研究表明NAD+分子的减少与年龄相关的疾病有关，包括衰老加速，代谢紊乱，心脏病和神经退行性疾病等。 抗衰老研究领域的著名专家、哈佛大学的大卫·辛克莱（David Sinclair）教授认为衰老不是年龄增长的自然结果，而是自身的一种状态。在他看来，和其它疾病一样，衰老是一种病理状态，是可以被治愈的。如果我们用不同的眼光看待衰老，我们将更专注于治疗衰老本身，而不仅仅是治疗衰老引起的相关疾病。大卫·辛克莱教授在接受采访时曾说过：“随着年龄的增长，我们会逐渐丢失NAD+。到50岁时，我们体内的NAD+水平已经是20岁时的一半左右。” 掌握科学的衰老理论，明确科学的养生方法，健康长寿，路在脚下！