诊断病理学教程(全国高等医药院校规划教材)

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第1章 诊断病理学概述
　　本章提纲
　　第一节 病理诊断的意义（1）
　　一、病理诊断的作用（2）
　　二、病理与临床的联系（3）
　　第二节 病理诊断报告的内容与方式（4）
　　一、病理申请单的内容与意义（4）
　　二、病理诊断报告的内容和形式（5）
　　三、病理诊断的质量控制（6）
　　第三节 病理诊断的基本流程（7）
　　一、活体组织病理学检查（7）
　　二、尸体剖验（10）
　　三、细胞学检查（11）
　　第四节诊断病理学的发展前景（12）
　　病理学（pathology）是用自然科学的方法研究疾病的病因、发病机制、病理变化、结局和转归的医学基础学科。病理学的研究目的是认识和掌握疾病的本质和发生、发展的规律，从而为防治疾病提供必要的理论基础和实践依据。在临床医疗实践中，病理学为许多疾病进行诊断、鉴别诊断，并提供治疗依据，是临床医学的重要学科之一。
　　诊断病理学（diagnosispathology）又称为临床病理学（clinical pathology），或称为外科病理学（surgical pathology），侧重于对疾病的诊断，是医院病理科的核心工作。目前的各种诊断学方法包括物理诊断、生化诊断、血清学诊断、影像学诊断（X线、B超、核磁共振等）、免疫学诊断（CEA、PSA、AFP等）、病理诊断及基因诊断等，其中应用最广泛、最直观、也最可靠的是病理学诊断。病理诊断的差错可能会延误病情，造成误截肢、摘除脏器等不可挽回的严重后果，并负有法律责任。因此，在临床诊疗中病理诊断被认为是“金标准”，在国家病情统计资料中被列为第一诊断，具有其他任何检查都不可替代的权威性，病理报告书成为具有法律效力的文件。医院病理科被认为是反映大型医院综合诊治水平高低的重要窗口。
　　近年来，我国临床病理学科发展的突出表现是在大、中型医院普遍开展了免疫组织化学技术与基因检测，这不仅加强了诊断的正确性，更能做出在基因水平上的疾病分类，使临床评估疾病预后有了科学依据；同时，遗传学与病理学的结合，又对疾病的观察进入染色体基因水平。病理学并不是病变组织形态学的同义词，这是一个过时的概念。当今的病理学研究已经深入到病变分子水平，研究疾病中基因的功能、核酸蛋白质的改变、组织形态结构的变化及其相关的临床病理联系。随着精准治疗时代的来临，又为病理医生带来新的挑战与机遇，准确的病理诊断是个体化治疗的前提，这使病理诊断在临床诊疗中的作用更加凸显。可以预见，在疾病治疗的多学科合作中临床医生与病理医生的良好合作，必将极大地有利于患者的治疗。病理工作者参与的现代多学科综合治疗（contemporarymulti disciplinary therapy）终将会成为新的诊治模式。
　　第一节 病理诊断的意义
　　在临床诊疗过程中，病理医生以细胞形态学为基础，从标本的获取、切片染色方式（普通染色、特殊染色、荧光染色、免疫抗体标记染色等）的改进、观察方式和思维的升华（图像微机处理、信息数码远程传输）等一系列变革，将基因组学、蛋白质组学以及表观遗传学资料进行整合，对疾病标志物“表达、缺失、差异性表达”进行分析、对“伴随诊断”和相关的生物学标志物综合判断。在疾病治疗过程中伴随出现的异常、副作用以及耐药性等现象及时跟踪及分析，确定这些变化背后的遗传或分子背景，凭借对细胞生物学行为的敏锐洞察，协助临床确定最合理的治疗、应对方案，以及提供预测及预后信息。这些工作极大地丰富了病理学的知识宝库，奠定了诊断病理学基础。
　　一、病理诊断的作用
　　病理学诊断是根据临床表现、手术所见、肉眼变化和光镜下特征综合作出的。在临床诊断中不管临床医生有多少把握，缺乏组织学的诊断既不安全，也不能最终确定。坚持对疾病的病理诊断正是大多数医院的规章与共识。如恶性胸腺瘤没有病理诊断报告是不能进行放疗的，恶性淋巴瘤未经病理确诊也不能进行化疗。在医疗事故认定中病理报告有责任的转移、呈堂证供、举证倒置的重要作用。
　　1.作出正确的诊断随着生物学，尤其是细胞分子生物学技术的飞速发展，人们在探究疾病发生、发展的奥秘的基础上病理诊断的内容不断扩展，特别是在肿瘤诊断中包括对肿瘤的全面了解和分析，如肿瘤的起源，详细的分类、分型、分化、分级、分期以及侵袭、转移程度、激素受体表达、特异性酶活性、核分裂象、在S期的细胞百分比等，以足够综合的诊断提供给临床，有助于临床医生能为患者采取最佳的治疗方案。如对不同类型的肺癌，临床治疗手段不尽相同，除适应手术治疗者外，肺鳞癌宜放疗，腺癌宜化疗，小细胞癌宜放疗加化疗等。
　　2.为患者临床治疗提供进一步依据肿瘤病理诊断能为临床治疗提供进一步依据。如乳腺作为女性激素的靶器官，在对乳腺癌病理诊断中利用免疫组化技术检测雌、孕激素受体（ER/PR）和C erbB 2（HER2）可以对乳腺癌进行分子亚型分类，提供临床治疗的依据。在癌组织中ER/PR阳性是进行内分泌干预治疗（如使用三苯氧胺）的依据。HER2是表皮生长因子家族成员之一，编码细胞膜磷酸糖蛋白。在乳腺癌中HER2扩增、过渡表达是其他腺癌的3倍，其阳性表达是应用靶向性HER2（赫赛汀、曲妥珠单抗）治疗的依据。肿瘤化疗中最难处理的问题之一就是出现瘤细胞对许多常用化疗药物产生抗药性和交叉抗药性，有些肿瘤开始敏感，但经过一段时间后出现耐药性，即表现为肿瘤细胞对多种结构不同、作用靶位不同、作用方式不同的抗肿瘤药物具有抵抗性，称为多药耐药（multidrug resistance，MDR）。进一步研究发现MDR与肿瘤细胞的某些耐药基因相关，主要的耐药基因是多药耐药基因1（MDR1），编码相对分子质量为170000的跨膜糖蛋白（P gp/P170）。这种糖蛋白具有药泵的作用，当其表达增高或功能异常增强时，能将肿瘤细胞内的药物“泵”出细胞外，使肿瘤细胞产生耐药。因此在各种肿瘤中进行MDR的检测有助于选择合理的化疗药物，应用MDR逆转剂与化疗药物联合使用以克服耐药性。通过免疫组化检测耐药预测物还有：乳腺癌HER2过表达对含有环磷酰胺、氨甲蝶呤和氟尿嘧啶的化疗方案耐药；N myc表达增强的小细胞肺癌和神经母细胞瘤对化疗缺乏反应并进展快速；Bcl2高表达的肿瘤对多数抗癌药物、放射治疗耐受等。
　　3.正确的病理诊断提供患者预后信息现已知除肿瘤分化程度、有无转移、肿瘤分期等与患者预后有关外，许多癌基因、抑癌基因、DNA修复基因、细胞周期蛋白、各种酶类等均能影响肿瘤的预后。如免疫组化检测与细胞增殖活性有关的P53蛋白、PCNA、Ki67对判断患者预后有一定的意义；抑癌基因PTEN、p16缺失率与预后呈负相关；nm23基因在乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌中缺失与这些肿瘤转移密切相关；CyclinD、P27等也作为某些肿瘤预后的独立因素。如ER、PR和HER2均为阴性的三阴乳腺癌，因其缺乏内分泌干预的靶点和HER2靶点，使其恶性程度高，预后差。相反在癌组织中ER/PR阳性表达是预后好的指征，而乳腺癌中HER2扩增、过渡表达是预后差（5年生存率低）的指征。有时不同的报道对同一种肿瘤的研究的结果不尽相同，这些说明了肿瘤异质性的特点，使这些基因作为一个简单化的肿瘤转移抑制、或促进的角色受到挑战。
　　4.病理学诊断的局限性由于病理诊断迄今仍然是所有诊断方法中最有权威性的“金标准”，而临床和病理医生双方在“金标准”光环的影响下，容易忽视其具有的局限性。
　　影响病理诊断正确性的因素很多，如：①疾病的多形性，同一病灶中不同区域可具有不同的形态变化，或不同的疾病也可有相似的形态变化即“同形异病”。活检标本、巨体取材和切片检查均属抽样检查，最终在光镜下见到的仅是病变的极小部分，病理诊断受制于标本代表性程度。②一次活检的病理诊断只诊断有形态改变者，只反映疾病阶段变化，当一种疾病处于非特征性病变时期，病理检查难以作出确切的诊断。③病理诊断是根据临床送检标本的观察所得出的结论，当临床未取到病灶时（如出血、坏死、感染等），则不能作出诊断，此时应再取或补取组织，以免造成误诊和漏诊。④病理学诊断是一门依赖经验积累的诊断学科，只反映当时对某种疾病认知程度与诊断标准，随着认识的加深，诊断标准会有所变化，特别是一些灰区病变、交界性肿瘤有一定的不确定性。⑤病理诊断标准虽是客观的，但病理医师对诊断标准的掌握带有主观性和经验性，一张切片经不同专家会诊可能会出现几种诊断，临床医生和患者对此都应知情。因此在病理诊断中不能过于夸大“金标准”的作用。
　　二、病理与临床的联系
　　病理诊断是有关临床科室与病理科之间特殊形式的会诊，是临床医师与病理医师诊断疾病的合力行为，正确和及时的病理诊断需要临床和病理工作者良好的合作，双方均应认真履行各自的义务和承担相应的责任。
　　1.病理医师与临床医师的关系现代病理学的迅速发展，学科间在技术应用上的界限日渐缩小，病理医生和临床医生的联系更加紧密。分子生物学家虽然掌握分子生物学的理论和技术，但不熟悉疾病，临床医生了解疾病，但没有足够的时间和条件来钻研新技术及应用。因此学习、研究、应用分子生物学新技术的任务，病理工作者责无旁贷地担负起来，并力争将新技术、新成果推广到临床工作中，使临床医生更好地利用这些有价值的资料，从这个意义上说病理医生是“医生的医生”（doctors’doctors）。因此在临床医生诊治病人的过程中病理医生是临床医生最好的咨询者和合作者。高明的临床医生应掌握相关病理知识，并能时刻依靠病理。若病理诊断与临床不符，应及时与病理医师联系，以便复查。由于病理学是一门基础学科，或认为是介于临床与基础之间的桥梁学科，但病理诊断又是所有临床诊断的第一诊断，是临床治疗、预后判断的重要指标，这就要求病理医师不仅要具备扎实的医学基础知识、丰富的病理诊断经验，还必须具有一定的临床经验。因此优秀的病理医生应全面了解病人的临床情况及临床医生的判断，对不能确定的病例应与临床医生共同讨论，作必要的解释。特别是出现了病理检查结果是临床医师未能估计到的恶性病变、恶性肿瘤出现切缘阳性、送检标本与送检单不符、术后常规报告与术中冷冻报告不相符等情况时，病理医师应即时与临床医师进行充分沟通和详细的备案。
　　许多疾病的诊断和治疗是由临床、影像和病理多学科参与、共同完成的。如骨组织肿瘤、脑肿瘤的诊断中强调了临床、影像和病理三结合的作用。如影像学上骨肉瘤有十分明显的特征，肿瘤破坏骨皮质，肿瘤上下两端的骨皮质和掀起的骨外膜之间形成三角形隆起，构成X线检查所见的Codman三角；由骨外膜产生的新生骨，在骨外膜和骨皮质之间，可形成与骨表面垂直的放射状反应性新生骨小梁，在X线上表现为日光放射状阴影。结合病理观察镜下肿瘤细胞异型性明显，梭形或多边形，直接形成肿瘤性骨样组织或骨组织的组织学依据，可以对骨肉瘤作出正确的诊断。在对淋巴结穿刺活检的标本，由于固定方法的原因，HE形态显示肿瘤性淋巴细胞变小，使病理上很难判断是小B细胞淋巴瘤还是大B细胞淋巴瘤，此时深入了解疾病的临床进展，结合影像学资料，鉴别诊断就不会太难，小B细胞淋巴瘤往往是惰性，多为结节状，而大B细胞淋巴瘤则呈侵袭性临床过程。手术治疗乳腺癌已被广大患者所接受，病理诊断腋窝淋巴结的转移仍然是目前准确进行预后判断的最佳单项依据，腋窝淋巴结清扫为降低术后腋窝淋巴结复发提供了最佳保护措施。但对手术带来的并发症，尤其是淋巴漏和上臂活动功能受限等副作用也有了清醒的认识。基于乳腺癌的病理亚型中导管原位癌侵犯淋巴结的可能性很小，检测“前哨淋巴结”（sentinelly mphnode，SLN）可以为临床淋巴结活检阴性的患者减少腋窝淋巴结清扫，使早期乳腺癌保乳微创手术更趋完善，这里需要外科医生与病理医生的密切合作。
　　随着医疗技术的进展，手术越做越细，病理项目越来越多。各种穿刺手术使标本越来越小、腔镜手术使标本越来越碎、术中电切使标本越来越煳。同时患者的维权意识越来越强，病理报告的法律作用