生物化学与分子生物学(供临床预防基础口腔麻醉影像药学检验护理法医等专业使用第3版案

作者简介

内容简介

第1章 绪论
　　生物化学（biochemistry）即生命的化学（life chemistry），简称生化。它是研究活细胞和生物体内的各种化学分子及其化学反应的一门科学。其任务是研究生物体内物质的化学组成、分子结构与功能、物质代谢与调节和基因信息传递与调控及其与生理功能的关系。其目的是从分子水平和化学变化的深度揭示生命奥秘，探讨生命现象的本质，并把这些基础理论、基本原理与方法应用于有关学科领域和生产实践，从而为控制生物并改造生物，保障人类健康和提高人类生存质量服务。
　　第1节 生物化学与分子生物学发展简介
　　生物化学的发展，在欧洲约是在200年前开始的，逐渐发展，一直到20世纪初才引进“生物化学”这个名称而成为一门独立的学科。但在我国，其发展历史悠久，可追溯到远古，所以生物化学是一门既古老又年轻的学科。
　　近代生物化学发展可划分成三个阶段：初期、蓬勃发展时期和分子生物学时期。
　　**阶段——生物化学初期（或萌芽时期）：从18世纪中叶至20世纪初。在这一个多世纪中，一些化学家、生理化学家的主要工作是研究生物体的化学组成，客观描述组成生物体的物质含量、分布、结构、性质与功能，故又称为叙述生物化学阶段。其间对生物化学发展所作出的重要贡献有：对三大供能营养素（糖、脂质、蛋白质或氨基酸）的性质进行了较为系统的研究；证实了肽链中肽键的作用；人工合成简单多肽化合物并可被消化酶水解；淀粉酶、蛋白水解酶的发现；提出了酶催化作用特异性的“锁钥”学说；无细胞提取物中的“可溶性催化剂”的作用证实；核酸的发现并确定了嘌呤和嘧啶环的结构等。实际上，在这一时期，不少的科学家已经在进行物质代谢方面的研究，并有所发现，也取得了很多成果。例如，18世纪末至19世纪20年代证明动物呼吸过程中氧被消耗的同时，呼出CO2并释放出热量，认为这是食物在体内“燃烧”的结果，是生物氧化及能量代谢研究的开端。并在19世纪40年代提出了新陈代谢的概念，认为体内的物质是处于合成与分解的化学变化过程。
　　第二阶段——生物化学蓬勃发展时期：从20世纪初期开始，生物化学进入这一时期。这一时期在营养、内分泌及酶学等方面有许多重大发现与进展，如研究了人体对蛋白质的需要及需要量，并发现了营养必需氨基酸、营养必需脂肪酸、多种维生素及一些不可或缺的微量元素；发现了多种激素并能进行纯化与合成；制备出多种酶的结晶等。除此之外，更主要的进展是利用化学分析及放射性核素示踪技术对体内主要物质代谢，尤其是物质的分解代谢途径如脂肪酸β氧化、糖酵解、鸟氨酸循环及三羧酸循环等过程均已基本弄清楚。所以，又称此阶段为动态生物化学阶段。
　　第三阶段——分子生物学时期：20世纪50年代以来，生物化学的发展进入了一个新的高潮——分子生物学崛起，即分子生物学时期。所以，分子生物学也被视为生物化学的发展与延续。科学家们采用现代的先进技术与方法，更深入地研究物质代谢途径，尤其是对错综复杂的“中间代谢”网络途径的研究，重点是研究物质代谢的调节与合成代谢。焦点是研究蛋白质与核酸之类生物大分子的结构与功能、代谢与调节（调控），并取得了举世瞩目的成果。特别是1953年沃森（Watson）和克里克（Crick）提出DNA双螺旋结构模型，作为现代分子生物学诞生的里程碑，开创了分子遗传学基本理论建立和发展的黄金时代。在此基础上建立了遗传信息传递的中心法则并得到补充与完善；遗传密码的破译揭示mRNA碱基序列与多肽链中氨基酸序列的关系。
　　20世纪70年代，以重组DNA技术的出现作为新的里程碑，标志着人类深入认识生命本质并能主动改造生命的新时代开始。通过基因工程技术，相继获得了许多基因工程产品，大大推动了医药工业和农业的发展，并且产生了巨大的社会效益和经济效益。转基因动植物和基因敲除（gene knockout）动物模型的成功建立及基因诊断与基因治疗等都是重组DNA技术在各个领域中的应用，这些都足以说明重组DNA技术对人类生产、生活和健康的影响是巨大的。
　　基因工程的迅速发展与应用得益于许多分子生物学新技术的不断涌现。包括核酸的化学合成从手工发展至全自动合成，以及聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）即特定核酸序列扩增技术的发明和全自动核酸序列测定仪等。核酶（ribozyme）的发现是人们对生物催化剂认识的补充，也丰富了核酸的生物学功能。
　　美国科学家于1985年提出，1990年正式启动的计划耗资30亿美元，用15年完成的人类基因组计划（human genome project，HGP）是生命科学领域有史以来全球性最庞大的研究计划，它与“曼哈顿”原子弹计划、“阿波罗”登月计划并称自然科学史上的“三大计划”。经过包括中国在内的6个成员国16个实验室1110余名生物科学家、计算机专家和有关技术人员的不懈努力，提前5年于2000年6月完成**个基因组草图的绘制，并于次年2月由公共基金资助的HGP和私人企业塞雷拉（Cerela）基因组学公司共同公布了人类基因组“工作框架图”。2003年4月14日HGP组委会隆重宣布：人类基因组序列图绘制成功，HGP的所有目标基本实现，但在1号染色体上依然还存在一些漏洞和不精确的地方。2006年5月18日，英美科学家宣布完成了人类1号染色体的基因测序图，这表明人类最大和最后一个染色体的测序工作已经完成，历时16年的人类基因组计划终于画上了句号。基因组序列图首次在分子层面上为人类提供了一份生命“说明书”，它不仅奠定了人类认识自我的基石，推动了生命与医学科学的革命性进展，而且为全人类的健康带来了福音。
　　随着人类基因组计划和百余种模式生物的基因组全序列测定的完成，生命科学研究进入了一个新的纪元——后基因组时代（postgenome era）。基因组计划的重心已逐渐由结构基因组学研究转移到功能基因组学、蛋白质组学、转录物组学、代谢组学及系统生物学的研究，开启了蛋白质空间结构的分析与预测、基因表达产物的功能分析、代谢物整体分析及细胞信号转导机制等的研究。各种组学研究将对疾病的发生发展机制作出最终的解释，也将在各个层次和水平上为疾病的诊断和治疗提供新的线索。
　　我国在生物化学发展中的作用和地位：公元前21世纪，我们的祖先已能用曲作“媒”（即酶）催化谷物中的淀粉转化为酒。此后，公元前12世纪以前，我国人民已能利用麦、谷、豆等原料制饴（麦芽糖）、醋和酱。这些足以表明我国在几千年前已有酶学的萌芽。在营养方面，《黄帝内经 素问》的“脏气法时论”篇记载有“五谷为养，五畜为益，五果为助，五菜为充”，将食物分为四大类，并以“养”“益”“助”“充”表明其在营养上的价值，这在近代营养学中也是配制完全膳食的一个好原则。在医药方面，我国古代医学家对某些营养缺乏病的治疗也有所认识。主要因饮食中缺碘所致的如地方性甲状腺肿古称“瘿病”，可用含碘丰富的海带、海藻、紫菜等海产品防治。夜盲症古称“雀目”，是一种维生素A缺乏的病症。孙思邈（公元581～682年）首先用含维生素A较丰富的猪肝治疗雀目。我国早期的眼科专著《秘传眼科龙木论》记载用苍术、地肤子、细辛、决明子等含维生素A原的植物治疗雀目。更不用说，明代李时珍（公元1518～1593年）撰著的《本草纲目》这一巨著，它不仅集药物之大成，对生物化学的发展也不无贡献。
　　20世纪20年代以来，我国生物化学家吴宪等在营养学、临床生物化学、蛋白质变性学说和免疫化学的抗原-抗体分析及免疫反应机制等方面的研究都有重大发现。中华人民共和国成立后，我国的生物化学迅速发展。1965年，我国科学家在世界上首先人工合成了有生物活性的结晶牛胰岛素，1973年又完成了用X线衍射法测定牛胰岛素分子的空间结构，分辨率达0.18nm。1981年又采用有机合成和酶促相结合的方法成功合成了酵母丙氨酰tRNA。近年来，我国的基因工程、蛋白质工程、新基因的克隆与功能、疾病相关基因的定位克隆及其功能研究均取得了重要的成果。我国已有人干扰素、人白介素2、人集落刺激因子、重组人乙型肝炎疫苗等多种基因工程药物和疫苗进入生产或临床应用。我国在1994年用导入人凝血因子Ⅸ基因的方法成功治疗了乙型血友病的患者。在我国用作基因诊断的试剂盒已有数百余种，基因诊断和基因治疗还在快速发展之中。值得指出的是，我国于1999年9月跻身人类基因组计划，负责测定的区域位于人类3号染色体短臂上，该区域约占人类整个基因组的1%。虽然参与时间较晚，但是我国科学家提前于2000年4月底绘制完成“中国卷”，赢得了国际科学家的高度评价。
　　第2节 当代生物化学与分子生物学研究的主要内容
　　生物化学与分子生物学研究的内容十分广泛，当代生物化学与分子生物学的研究主要集中在以下几个方面：
　　1. 生物分子的结构与功能 组成生物体的生物分子复杂多样，有无机物和有机物等。有机物中包括有机小分子和生物大分子。通常将蛋白质、核酸等所有生物大分子的结构与功能、代谢与调节（调控）等的研究，称为分子生物学。因此，分子生物学实际上是生物化学的重要组成部分。研究这些生物大分子的结构与功能、空间结构及其与功能的关系、分子之间的相互识别与相互作用是当代生物化学与分子生物学研究的热点和焦点之一。
　　2. 物质代谢及其调节 物质代谢的正常进行是正常生命活动的必要条件。体内物质与外界环境中的物质不断进行交换的过程，即新陈代谢，它是生命体的基本特征之一，新陈代谢的正常进行是维持内环境相对恒定的保证。新陈代谢十分活跃，以60岁计算，推测人的一生中与外界环境进行交换的水、糖类、蛋白质及脂质分别为60 000kg、10 000kg、1600kg和1000kg。此外，其他小分子物质和无机盐类也在不断交换之中。体内的物质代谢几乎都是由一系列酶催化的反应所组成的代谢途径所完成。正常情况下，体内千变万化的化学反应及错综复杂的代谢途径能按照一定的规律有条不紊地进行，是因为机体内存在一整套精细、完善的调节机制。物质代谢紊乱或调节失控则可引起疾病。因此，深入探讨物质代谢有序性调节的分子机制及其涉及的细胞信号转导机制与网络正是近代生物化学研究的重要课题。
　　3. 遗传信息传递及其调控 基因是DNA分子中编码活性产物的一段碱基序列（或微课1功能片段）。基因信息传递涉及遗传、变异、生长、发育与分化等诸多生命过程，也与遗传性疾病、恶性肿瘤、有遗传倾向疾病（如原发性高血压、糖尿病、溃疡病等）、代谢异常性疾病、免疫缺陷性疾病等的发病机制有关。因此，基因及基因信息传递的研究在生命科学特别是医学中的作用越来越显示出重要意义，因而疾病基因组学应运而生。随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的启动，DNA重组、转基因、新基因克隆、基因诊断与基因治疗等大力开展，必将大大推动基因分子生物学及基因疾病学的研究进程。
　　第3节 生物化学与分子生物学和医学
　　生物化学与分子生物学是一门重要的基础医学必修课程，研究的是正常人体的生物化学及疾病过程中的生物化学相关问题，与医学的发展密切相关，并已形成临床生物化学一门学科。生物化学与分子生物学的理论和技术已渗入基础医学和临床医学的各个领域，促进了现代医学的快速发展，一大群交叉学科或分支学科已经形成或正在形成，有的已经初步形成体系，如分子病理学、分子药理学、分子遗传学、分子微生物学、分子免疫学、神经分子生物学、细胞分子生物学、发育分子生物学、衰老分子生物学、分子流行病学、肿瘤分子生物学等。
　　生物化学与分子生物学的发展推动现代医学各学科迅速发展的同时，现代医学各学科尤其是临床医学又不断地向生物化学和分子生物学提出问题和挑战。随着近代医学的发展，越来越多的生物化学的理论和技术，被应用于疾病的预防、诊断、治疗和预后判断。从分子水平探讨各种疾病的发生发展机制，也已成为现代医学研究的共同目标。近年来，人们在一些重大疾病的发病机制研究方面都是采用生物化学与分子生物学的手段在分子水平上取得突破的。PCR、基因芯片和蛋白质芯片等技术已应 供临床、预防、基础、口腔、麻醉、影像、药学、检验、护理、法医等专业使用。