抗凝治疗学

作者简介

周洲，教授，国家心血管病中心，中国医学科学院阜外医院，心血管疾病国家重点实验室，研究员，博士生导师，实验诊断中心主任，主要研究方向为遗传性心血管疾病的分子机制研究及血栓与止血疾病的相关诊断研究。中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会主任委员；中国医师协会检验医师分会心血管专业委员会主任委员；中国医学装备协会现场快速检测(POCT)装备技术分会副会长。主持国家自然科学基金三项，重点研发计划类项目一项，首都卫生发展科研专项一项，中国医学科学院重大协同创新项目三项2014年被授予国家高层次人才称号。发表SCI文章60篇以上，包括《Circulation》、《Circulation Research》、《Cell Report》等本领域内高影响力杂志。 华潞，主任医师，中国医学科学院阜外医院呼吸和肺血管病中心副主任。研究方向是药物临床评价、静脉血栓栓塞症和肺动脉高压的诊治。主持多项临床研究，包括华法林基因指导治疗、肺栓塞的机制与治疗、肺栓塞复发预测、慢性血栓栓塞性肺动脉高压的优化治疗等研究。在该领域发表了130多篇文章，并举办多场讲座。她也积极参加心血管学会及组织，目前是中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会副主任委员，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常务委员，中国毒理学会临床毒理专业委员会常务委员，国家心血管病专家委员会右心与肺血管病专业委员会委员。

内容简介

第 1 章 概 论 一、抗凝治疗：回顾历史 长期以来，动脉血栓和静脉血栓是患病和死亡的常见原因。早在 2400 年前，被誉为“医学之父”的古希腊医师 Hippocrates（公元前 460—公元前 370年）认为卒中（stroke）是一种临床症状，他将其称为“中风”（apoplexy）[1]。在 17 世纪中期，瑞士病理学家和药理学家 Johann Jakob Wepfer 注意到“中风”患者的大脑中有出血或血管闭塞，这标志着在病理生理学中第一次准确描述卒中 [2] 。 深静脉血栓形成（deep vein thrombosis， DVT）的第一个历史描述可以追溯到中世纪。1271年，Guillaume de Saint Pathus 记录了一名 20 岁法国皮匠Raoul 的病例，他的临床表现为右小腿疼痛和肿胀，后继续发展为腿部溃疡，当他把 Saint Louis 国王墓旁地板的灰尘抹上去时，溃疡得到治愈 [2, 3] 。1676 年，英国外科医师 Richard Wiseman 率先提出 DVT 的发生提示身体的血液发生了变化 [4]。苏格兰外科医师John Hunter 认为，阻塞静脉的血凝块是 DVT 形成的主要原因，在其 1793 年发表的论文中将其描述为“静脉内层的炎症”——该论文在他去世的同一年发表 [5]。为了防止静脉血栓的发展，Hunter 对患者进行了静脉结扎。实际上，在抗凝血药研发以前，DVT的主要治疗方法是手术结扎、卧床休息、肢体抬高、放血以缓解静脉充血，以及热敷以增加侧支循环。 二、抗凝血药的演变发展历程 Hippocrates 是第一个进行抗凝治疗的医师。他认为人体内的 4 种体液——黑胆汁、黄胆汁、痰液和血液——可以直接调节患者的情志和健康，这些体液的不平衡会导致疾病。Hippocrates 认为，血液是人体内主要的体液，因此使用医用水蛭从患者身上吸走血液是重新平衡体液治疗大多数疾病的关键步骤。Hippocrates 所不知道的是，医用水蛭分泌的唾液中含有抗凝物质水蛭素，这是一种高效的凝血酶抑制药，后来在 1884 年被英国生理学家 John Berry Haycraft 发现。自此，重组生物技术方法使得许多药厂以水蛭素为基础进行抗凝血药的研发，如来比卢定 [6] 。 现代抗凝治疗始于 20 世纪初。1916 年，一名二年级的医科学生 Jay McLean，他与 Johns Hopkins 大学的生理学家 William Henry Howell 合作，成功地从狗的肝脏中分离出一种蛋白质，这种蛋白质可以诱导实验动物出血。1918 年，另一名医科学生 L. Emmett Holt, Jr., 与 Howell 合作，从肝脏分离出了另一种类似的具有抗凝功能的化合物 [7]，并由希腊单词“hepar”（肝）创造了术语“heparin”（肝素）。直到 20 世纪 30 年代早期，大量高纯度的肝素被成功地从牛组织中分离，进而首次记录的临床应用是预防狗的化学或机械损伤导致的静脉血栓形成 [8]。随后，肝素于 1937 年 4月在人体中进行了应用，当时肝素被注入患者的肱动脉，导致凝血时间增加。肝素是第一个被广泛用于治疗血栓性疾病的抗凝血药 [9] 。80 多年过去了，无论是普通肝素（unfractionated heparin， UFH）还是低分子肝素（low-molecular-weight heparin， LMWH）（如依诺肝素，1987 年研发），对于一些特别的临床适应证，依然是一种不可或缺的抗凝血药，如用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome， ACS）、静脉血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）和癌症相关血栓的初始治疗。 第一个口服维生素 K 拮抗药（vitamin K antagonist，VKA）（包括华法林和香豆素）背后的故事尤为有趣。在 20 世纪 20 年代的经济大萧条期间，加拿大和北部大平原的农民在财政紧张的时候被迫使他们的牛羊吃变质的甜苜蓿干草，随后观察到，这些牛患上了一种致死性的出血性疾病 [10-12]。直到十多年后，这种令人讨厌的物质——香豆素才被 Karl Paul Link 第一次成功分离。在发霉潮湿的环境中，香豆素被氧化为双香豆素，通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶的活性从而阻断还原型维生素 K 的生成，而还原型维生素 K 是肝脏合成维生素 K 依赖抗凝蛋白所必需的物质（这种作用机制在 1978 年才被发现）[13] 。Mark Stahmann 是 Wisconsin 大学的生物化学教授，他在 Wisconsin 大学校友研究基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation，WARF） 的资助下完成了分离双香豆素的大部分初期工作，并于 1941 年获得了双香豆素的专利权 [14]。著名的心脏病学家、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）前主席 Irving Wright 和他的研究员 Andrew Prandoni 于 1941 年在纽约市 Goldwater Memorial 医院从WARF 小组获得了双香豆素，用于治疗深静脉血栓患者，直到 10 年之后，抗凝血药才被广泛的应用 [15, 16] 。1948年，同样在威斯康星州的Karl Paul Link 在 WARF 的资助下，开发了一种更有效的衍生物，意图将其作为灭鼠药，并将其命名为华法 林（Warfarin）[17] 。1954 年，华法林被批准作为一种抗凝血药用于人类治疗心肌梗死（myocardial infarction， MI）和卒中。最早接受华法林治疗的人之一是美国总统 Dwight Eisenhower。1955 年，他在任时期罹患 MI 后，接受了华法林的抗凝治疗。 虽然肝素和 VKA 自问世以来一直是抗凝治疗的主要药物，但它们带来的诸多不便促使制药企业研发更具有特异性和方便性的抗凝血药。直接凝血酶抑制药（direct thrombin inhibitor， DTI）于20世纪90 年代首次被引入（图 1-1）。第一个合成的间接因子Ⅹa 抑制药是磺达肝癸钠，该药物在 21 世纪初获得批准，但只限于肠外给药。希美加群是第 1 个口服DTI，因一些患者出现严重的肝毒性，所以未曾获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，最终于 2006 年从欧洲市场退出。达比加群（另一种 DTI）于 2008 年在欧洲获批并使用，成为继华法林之后首个获批的新型口服抗凝血药（图 1-1 和图 1-2）。口服直接因子Ⅹa 抑制药（抑制凝血酶的生成而不直接抑制凝血酶本身）包括利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班（图 1-2）。这些口服直接因子Ⅹa 抑制药与口服 DTI（达比加群）一起，被命名为直接口服抗凝血药（direct oral anticoagulant，DOAC），在世界范围内已被批准用于预防和治疗动脉和静脉血栓栓塞性疾病。继扩大了治疗静脉血栓栓塞的适应证之后，DOAC 的应用越来越广泛 [18] 。 主编为 Hofsta/Northwell Zucker 医学院的心脏病学专家 Joe F. Lau 教授、美国密歇根大学的内科学专家 Geoffffrey D. Barnes 教授及约翰斯·霍普金斯大学的血液学专家 Michael B. Streiffff教授。三位原著者将抗凝血药治疗学进行了系统阐述，从抗凝血药的发展历程，到药物的药代动力学、药效学，再到临床应用，处处彰显他们扎实的临床功底。全书各章均从临床案例出发，以读者自测结尾，图表精美，内容丰富，是一部实用性非常强的抗凝治疗学专著。