生物数学模型斑图动力学

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第1章 绪论
　　1.1 Turing 系统与斑图动力学
　　众所周知， 我们生存在一个空间世界， 大千世界中的万事万物除了受到时间因素影响外， 还受到空间因素和其他因素 (如气候、温度、海拔、降雨量等) 的影响.而斑图 (pattern)——在空间或时间上具有某种规律性的非均匀宏观结构——普遍存在于自然界中， 例如动物体表的花纹、沙丘 (图 1.1) 以及植被的空间分布(图 1.2) 等. 形形色色的斑图构成了多姿多彩、千姿百态的世界.
　　图 1.1 自然界中的斑图结构 (彩图见封底二维码)
　　Pattern， 生态学中通常译为“格局”， 计算机学科中译为“模式”. 肖燕妮教授等 [9]、唐三一教授等 [7] 与林支桂教授 [31] 也将其译为“模式”， 欧阳颀院士将其音译为“斑图”[22]. 本书沿用欧阳颀院士的译法.
　　1952 年， 计算机科学之父 Alan Turing (阿兰 图灵， 参见图 1.3) 在其著名的论文《形态形成的化学基础》[345] 中构建了一个关于“活化子”(activator)、“阻滞子”(inhibitor) 的反应扩散数学模型并成功解释了“水螅 (hydra) 断头 48 小时后重生新头”的再生现象[36]. 在 (1.1.1)中， DU 和 DV 分别表示两种物质 U 和 V 的扩散系数， F(U， V ) 和G(U， V ) 表示二元反应函数 (一般为非线性函数 [261])，是拉普拉斯算子. 拉普拉斯算子在数学上常常表示自由扩散过程， 既可以描述微观世界的粒子游弋， 也可以描述生物种群的迁徙、随机游走. .nU = .nV = 0 是齐次 Neumann边界条件， n 为边界 .Ω 的单位外法向量， 该边界条件表示化学物质无法离开或者扩散出区域， 且外界无新的物质进入该区域. 模型 (1.1.1) 也称为 Turing 系统.
　　图 1.2 植被类型的野外观测结果 [349] (彩图见封底二维码)
　　(1.1.1)
　　图 1.3 Alan Turing (阿兰 图灵)
　　与 (1.1.1) 对应的常微分方程模型 (即扩散系数 DU = DV = 0) 为
　　(1.1.2)
　　其中，显然， 模型 (1.1.2) 与 (1.1.1) 有相同的平衡点或称为常数稳态解 (即方程组 F(U， V ) = 0， G(U， V ) = 0 的解).
　　Turing 发现， 常微分方程模型 (1.1.2) 的稳定正平衡点在反应扩散系统 (1.1.1)中当“活化子”U (充当催化剂) 扩散很慢但“阻滞子”V (充当抑制剂， 周期性地关闭催化剂的表达) 扩散很快时会产生失稳， 并在空间自发地组织形成一些有规律的结构， 即产生空间定态斑图， 这一过程被后人命名为 Turing 失稳. Turing 系统 (1.1.1) 隐含 6 种稳定态 (图 1.4)， 这取决于反应项的动力学性质和斑图的波长 [203]. 从数学上说， 所谓 Turing 失稳就是系统 (1.1.1) 存在非常数正稳态解.
　　图 1.4 反应扩散系统 (1.1.1) 可能存在的 6 种稳定态 [203]. 第 VI 种是稳态 Turing 斑图(彩图见封底二维码)
　　Turing 提出， 生化过程在发育的胚胎中产出了一些叫作“成形素”(morphogen)的物质， 这些物质后来被表达为真实的蛋白质色素样品， 比如赋予动物皮肤颜色的黑色素等. 但是， 这些“成形素”是怎样形成的呢? Turing 认为， 它形成于一对“成形素”分子 (即“活化子”和“阻滞子”)， 在最后成为皮肤的胚胎部分的每一点上， 成形素分子之间的相互反应，形成其他类型的分子. 与此同时， 这些分子及其反应产物通过胚胎的相关部位在细胞间扩散， 化学信息指引着生成的色素移动到细胞中特定的位置， 这个过程导致了“成形素”的形成. 当胚胎发育时，动物体表的花纹图案便呈现出来了 [345].
　　Turing 系统 (1.1.1) 的本质是: 如果有两种能够在空间内传播 (或至少表现成这样) 的组分， 那么它们就能构成从沙子形成的沙丘波纹图案到化学物质影响的胚胎发育形态等各种各样的斑图， 关键在于这两种组分必须以不同的速度进行传播. 其中活化子 (U) 是自动激活的， 也就是说其可以通过本身的调节机制进行控制， 从而产生更多的同类组分， 一旦催化剂达到了一定的水平， 一种能够关闭激活剂的阻滞子 (V ) 就出现了. 关键的一点在于阻滞子的扩散速度一定要比活化子快. Turing 系统的妙处在于其是自包含、自启动和自组织的. 当活化子产生的时候， 系统就开始运行了. 比如说形成黑色条纹， 但是随后生成的阻滞子的传播速度更快， 在某些特定的点， 它赶上了空间中的活化子， 并使其停止在一定的轨道上，然后一个条带纹就产生了 [136].
　　一般来说， 扩散往往使物理系统光滑化、均匀化， 即任何初始状态， 经过长时间扩散， 最终总会达到处处常数的状态 [36]. 所以， Turing 的这一结果貌似“有违常理”. 但是， Turing 指出: 如果两个扩散系数相差很大， 这种现象就可能发生， 并且常数解失稳， 也就说明了依赖空间变量的非常数解的存在性. Turing 认为这种非常数解恰好能够说明生物在生长历程中为什么形态各异， 而不是单一结构， 甚至也隐含了细胞结构分裂、分化的物理化学过程 [345].
　　Turing 的创造性研究开辟了一个新的研究领域——斑图动力学 (pattern dynamics).斑图动力学主要研究系统在临界点附近的动力学行为的共性， 即系统失稳时表现出的时空对称性破缺， 以及由不同对称性破缺所确定的新的时空结构的自组织形成、选择和稳定性 [22]. 对于反应扩散系统而言， 在系统临近平衡态时，系统的动力学行为可以近似地用线性非平衡热力学来研究; 在系统远离平衡态时，非线性效应变成系统动力学行为的主导因素， 这种非线性行为与系统的线性扩散行为耦合， 可以使系统产生自组织现象， 并伴随着一定的时空对称性破缺， 这就是斑图动力学研究的核心内容.
　　1.2 Turing 系统之例证
　　尽管 Turing 理论优雅而简洁， 但当时并没有得到发育生物学家的认同， 因为缺乏能够证实生命系统中 Turing 机制的实验证据. 1968 年， Zhabotinsky 在Belousov-Zhabotinsky 反应中发现了螺旋波斑图， 引发了人们对动态斑图的时空动力学行为的研究. 1979 年， 物理化学家 Newman 和生物学家 Frisch 认为 Turing机制能够解释鸡翅膀斑图的形成 [264]. 接着， 人们发现了越来越多的 Turing 系统的例子 [215， 302， 380](图 1.5). 20 世纪 80 年代末至 90 年代初， 欧阳颀院士及其合作者在非线性动力学实验研究中首次发现二维稳态 Turing 斑图， 证实了 Turing 理论的正确性 [272， 273， 284]， 有力地推动了 Turing 斑图动力学的发展.
　　图 1.5 几种 Turing 系统的斑图形成 [380] (加利福尼亚大学洛杉矶分校屈支林教授提供原图)
　　发育生物学家 Meinhardt 和 Klingler [255] 应用 Turing 系统的变体研究了贝壳的花纹， 结果发现色素促使形成斜线斑图， 同时他们还发现棋盘或网状斑图形成至少要求有三种成分的系统: 一种由两种阻滞子对抗的自催化物质， 一种在空间产生图案的可扩散抑制物质和一种对图案及时负责的不可扩散物质， 而波浪线、成排的点和鱼骨状的图案是由两种图案叠加而成的.
　　1995 年， 日本科学家 Kondo 和 Asai [203] 研究发现神仙鱼 (pomacanthus) 身上的条纹在长大的过程中并不会变宽， 而是保持相同的间距增加条纹的数量， 也就是说条纹沿着它的身体移动 (不像成年斑马的条纹是固定的). Kondo 团队继续研究发现斑马鱼的条纹长度也可以通过 Turing 系统给出解释 [391].
　　2012 年， 伦敦大学国王学院的研究人员 [136] 利用老鼠晶胚进行试验， 对在老鼠上腭发现的有规律的间隔皱褶的发展进行了研究， 识别出了这一过程涉及的特殊“成形素”FGF (fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子) 和 SHH (sonic hedgehog， 音猬因子重组蛋白——由于突变的果蝇胚胎呈多毛团状， 酷似受惊刺猬而得名)， 并且发现， 当这些“成形素”的活性增强或减弱时， 控制着彼此的表达、激活或抑制彼此的产生， 从而控制老鼠上腭齿板斑图的形成， 与 Turing 系统预言的结果一样. 这是第一次识别出这一过程涉及的“成形素”， 为证明 Turing系统产生条纹斑图提供了第一手实验证据， 从而通过实验证实了 Turing 理论是正确的. 同时， 也证实了成形素可用于再生医学中将干细胞分化为组织， 进一步推动了再生医学的发展.
　　2018 年， 浙江大学张林教授团队把 Turing 结构与膜研究结合起来， 经过核磁共振实验， 他们发现哌嗪和均苯三甲酰氯的扩散速率差异不足以产生 Turing 结构，而加入聚乙烯醇后， 哌嗪的扩散速率明显下降. 在界面聚合过程中， 哌嗪与均苯三甲酰氯“舞”出了不一样的路线， 最终在水净化聚酰胺膜薄膜上制造出了具有纳米尺度的 Turing 结构 (图 1.6)， 这是首次面向应用领域构建 Turing 结构的研究 [329].
　　图 1.6 具有 Turing 结构的纳滤膜制备示意图 [329] (张林教授提供原图). (a) 反应扩散过程中活化剂–抑制剂相互作用示意图. 导致 Turing 结构的反应依赖于相互竞争的激活 (红色) 和抑制 (蓝色) 的动力学途径. (b) 局部激活和侧抑制的空间表现. 在二维平面中， Turing 结构通常由斑点或条纹组成. (c) 界面聚合 Turing 体系示意图 (彩图见封底二维码)