牛津神经免疫学

作者简介

曹学兵，医学博士、国家三级教授、主任医师、博士生导师、首届协和名医；美国EMORY大学神经病学博士后；中国神经调控联盟常务理事、中国神经变性疾病学会常委；中华医学会神经病学分会神经调控学组委员；国家神经疾病质量控制中心帕金森病临床质量控制专家组委员；湖北省帕金森病与运动障碍病学会副会长；湖北省脑血管病学会卒中质量控制与持续改进专委会常务委员、质量控制专家组组长；湖北省中西医结合学会神经病学分会副主任委员；湖北省病理生理学会神经危重症专业副主任委员；美国神经科学、美国神经病学协会会员；国家科技部类脑计划评审专家；主持6项、参与4项项国家自然科学基金项目；参与2项国家科技部重大攻关项目(1项子课题负责人)；发表统计源文章180余篇,SCI文章66篇(第一或通讯作者60篇，包括CELL，Nature communications, PNAS, J Neurosci, J EMBO, Cell Research)4项湖北省科技进步二等奖；4家专业杂志编委(中国神经免疫学和神经病学杂志)。 田代实，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科副主任，教授，主任医师，博士生导师；中华医学会神经病学分会神经影像协作组委员；中华医学会神经病学分会脑血管病学组青年委员；湖北省医学会神经病学分会青委会主任委员；中国卒中学会青年理事会常务理事、脑健康分会委员；湖北省卒中学会青委会副主任委员；武汉医学会神经血管介入分会副主任委员；湖北省医师协会神经介入专委会常委；神经损伤与功能重建湖北省重点实验室副主任；《神经损伤与功能重建》杂志编辑部主任；Frontiers in Aging Neuroscience 专栏副主编；主持国家自然科学基金项目5项，教育部基金1项；骨干参与获得教育部自然科学奖一等奖一项；在PNAS、Autophagy、STTT、Neurology、Stroke、J Neurosci 等国际知名期刊上以第一或通讯作者发表SCI论文60余篇，他引次数超过4900次，H 指数28。

内容简介

第 2 章 神经免疫性疾病的治疗方法 一、背景 本章的目的不是提供影响免疫功能的药物清单，而是使医疗卫生人员能够采用不断更新的疾病修饰治疗方法以有效、安全和适当的方式治疗神经免疫疾病。 此外，本章希望提供一种思路或逻辑方法来启动不同的治疗方法或治疗顺序，理解先前的免疫调节治疗对后续治疗的影响。目前随着不同治疗方案的安全性与疗效的研究不断更新，治疗方案也在随之变化。因此，建议读者以本章中的数据为框架来理解不同的新方案，避免制订刻板的治疗方法。此外，鉴于个体疾病的异质性，“个性化”治疗是一个越来越重要的因素。 显而易见的第一步是明确该疾病是否是由免疫介导。Bielekova 在关于神经免疫学的章节（见第 1 章）中阐述了这个问题。支持免疫介导疾病的证据包括血液检查、血清生物标志物检测、组织活检（若可获取），以及恰当的影像学检查和脑脊液检查。虽然当前医疗原则倾向于避免有创检查，如脑脊液（CSF）检查或活检，但在适当时机获得有关炎症、免疫介导反应存在的“硬”数据可能是“金标准”，因为仅通过观察获得的数据只有 60%～80% 的准确度。尤其是在诊断多发性硬化（MS）时尤其如此，其中错误分类率可高达30%[1]。在诊断 MS 的情况下，CSF 检查不仅提高诊断准确性，也可以提供有关炎症类型的线索。这些线索可以指导选择最适当的早期疾病修饰治疗方案。 在选择神经免疫疾病的疾病修饰治疗时，除了常规的治疗途径外，重要的是要考虑治疗的基本作用机制（mechanisms of action，MOA）。一种治疗方案的基本作用机制应该与对应疾病所涉及的基本致病机制相吻合。许多治疗有多种作用模式，但不确定哪一种起主导作用。最重要的是，一种疗法的免疫调节作用可能会影响后续疗法的疗效 [2]。虽然关于神经免疫疾病的致病机制仍有很多领域需要了解，但基于对药物 MOA 的了解来选择初始和后续的疾病修饰治疗有望带来最大的获益，包括最小的不良反应和降低药物不良反应的风险。例如，治疗 MS 的药物说明了疾病修饰治疗中可能存在的多种机制 ：①醋酸格拉替雷、β 干扰素和富马酸二甲酯对潜在致病性免疫细胞的免疫调节；② 改变免疫细胞运输，如单克隆抗体那他珠单抗，减少炎症细胞进入中枢神经系统（CNS），1- 磷酸鞘氨醇受体调节药捕获次级淋巴组织中的淋巴细胞；③通过利妥昔单抗和阿仑单抗等单克隆抗体消除细胞；④抑制免疫细胞增殖，减少激活的潜在致病性免疫细胞，如特立氟胺和克拉屈滨。 支持诊断免疫介导疾病的另一个因素是在已知致病抗原的情况下，存在针对靶抗原的抗体。因此，确定抗原在哪里表达就变得非常重要。靶抗原是细胞膜成分还是在细胞质或细胞核内表达？在后一种情况下，靶抗原的抗体存在可能只是疾病的诊断标志物，实际的致病机制是细胞介导的免疫反应。自身免疫性脑病和副肿瘤性疾病就是这种情况（见下文）。在其他情况下，靶抗原特异性抗体在发病机制中很重要。发病机制会因诱导的抗体类型（同种型）不同而不同。因此，一些抗体通过激活补体引起组织破坏，治疗则需要针对补体激活这一环节。例如，使用依库珠单抗和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治疗重症肌无力（myasthenia gravis，MG），其中抗体主要是针对乙酰胆碱受体（AChR）的同种型 IgG1 和 IgG3。相比之下，肌肉特异性激酶（muscle-specifc kinase，MuSK）特异性抗体主要是 IgG4 同种型，不固定补体，所以 MuSK 抗体阳性 MG 的治疗不同于抗 AChR 抗体阳性 MG。 目前的免疫抑制或免疫调节治疗与感染并发症、癌症，甚至继发性自身免疫的巨大风险有关，尤其是在长时间使用或用于免疫系统受损的人（如老人）中。此外，许多治疗方法的 CNS外显率有限，因此可能无法有效地针对 CNS 中的慢性炎症。MS 最能说明这一点。正常中枢神经系统不像其他组织一样有淋巴结和淋巴滤泡系统。此外，CNS 内皮细胞被紧密连接所分开，形成所谓的血脑屏障（BBB）。CNS 一度被认为与外周免疫系统的活动相对隔离。然而，至少在过去 30 年中，人们已经认识到激活的而非静止的免疫细胞，无论其抗原特异性如何，都可以通过黏附和穿透毛细血管内皮细胞、进入和离开CNS[3]。如果这些细胞不遇到它们的刺激性抗原或不被炎性细胞因子或趋化因子进一步激活，它们就会离开中枢神经系统并重新进入循环。此外还描述了脑膜淋巴通道的存在，也称为“类淋巴系统”[4, 5]。该系统似乎在允许免疫细胞从 CNS排出到颈部淋巴结，以及从大脑中清除有毒物质方面发挥作用 [6, 7]。然而，激活免疫细胞，尤其是获得性免疫系统的免疫细胞，需要由中枢神经系统外的抗原激活。如果最初的激发抗原存在于 CNS，则这种外周激活的免疫细胞转移到CNS，在那里它们被常驻树突状细胞（DC）重新刺激。这种重新激活的 T 细胞和 B 细胞增殖并分泌物质（如细胞因子和趋化因子），这些物质打开 BBB 并募集具有非 CNS 抗原特异性的细胞。在 MS 中，这种 BBB 改变在 CNS 的磁共振成像（MRI）上显示为“开口样”对比增强病变（CEL）。CEL在复发型多发性硬化开始时很普遍，但随着疾病的进展变得不那么频繁或完全消失。CEL 的消失并不意味着炎症的消失，相反，它反映了炎症模式的变化，即更加区隔化，并且相对独立于外周免疫系统激活。慢性炎症常常导致靶器官中产生三级淋巴滤泡。在 MS 中，这些淋巴结构存在于相当大比例的长期 / 进展型 MS 患者的脑膜中 [8]。这些淋巴滤泡的存在表明了一种机制。位于鞘内隔室中的获得性免疫细胞可被反复激活，无须外部刺激 [9]。目前美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的疗法都很难进入中枢神经系统组织。此外，即使是预期能更好穿透血脑屏障的小分子 [10, 11]，如增殖抑制药物环磷酰胺，也可能对鞘内分隔性炎症没有太大影响。因为进展型 MS 患者或任何其他慢性炎症患者的 T（和 B）细胞是终末分化的，几乎没有进一步增殖的能力，但仍然能够产生大量的多种细胞因子和细胞毒性分子 [12]。 最近对 FDA 批准的免疫调节药在 MS 中疗效的 Meta 分析支持这些机制解释说法。数据显示，随着患者年龄的增长，临床疗效显著下降，由此产生的回归模型预测 MS 患者平均 53 岁后对残疾进展的疗效为 0%（图 2-1）[13]。这并不意味着 53 岁以后的 MS 患者不能从免疫调节治疗中获益，但必须权衡老年患者治疗的风险与潜在获益。因此，免疫调节治疗，尤其是那些最有效的治疗，应该只考虑用于持续复发或持续 CEL 的老年患者，这表明开放的 BBB 有利于药物进入鞘内。长期存在鞘内炎症而无 CEL 的老年患者停止免疫调节治疗，疾病不一定会复发。许多 MS 专家认为 [14]，有太多老年患者因 MS 治疗而出现严重不良反应［包括进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）相关死亡］，考虑到免疫调节治疗在这个年龄组缺乏潜在的疗效，他们不应该一开始就接受这些治疗。 尽管其他神经免疫疾病没有类似的数据，但在受慢性炎症影响的器官中（如干燥病的唾液腺和类风湿关节炎的关节），第三级淋巴滤泡的形成已得到充分证实 [15, 16]。因此，划分炎症与对全身免疫调节治疗的反应减弱的概念可能会普及。我们展望了新的治疗策略的未来发展，该策略具有更好组织渗透性和 MOA。然而，在此类新疗法可用之前，临床医生必须权衡长期免疫调节疗法的潜在益处与此类疗法的负面后果。 为免疫介导的神经系统疾病选择合适的免疫调节疗法可能非常困难，因为我们对哪些药物最有益的实际预测知识知之甚少。上述对 MS 中所有现有的免疫调节药物的 Meta 分析（图 2-1）表明，与低功效类别的药物（芬戈莫德、富马酸二甲酯、β 干扰素、特立氟胺和醋酸格拉默）相比，高效治疗类别［奥瑞珠单抗、米托蒽醌、阿仑单抗、达利珠单抗（不再可用）和那他珠单抗］的益处增加，但前提是在 40.5 岁之前开始使用高效药物。虽然这些数据仅与 MS 患者的治疗有关，但在大多数情况下，神经免疫疾病早期开始最有效的免疫调节治疗的一般原则是正确的。 第三个挑战是确定免疫调节疗法的疗效。显然，临床疗效至关重要。如果患者在临床或影像学上没有改善，医生应质疑先前的诊断结论并评估是否需要改变疾病修饰治疗的必要性。即使在临床上“稳定”的患者中，治疗效果的评估也可能特别困难，因为目前的临床结果对于记录由残留的且通常是条件性炎症引起的数年至数十年的疾病进展并不敏感。影像生物标记物在这方面可能更敏感，但提供超微结构信息的定量成像或成像方式目前仅用作研究测试。CSF 分子生物标志物分析可以高灵敏度地量化接受当前免疫调节药物治疗的患者的残余鞘内炎症。此类分析尚无法商业化 [11, 17]，但如果这种情况发生变化，它们将成为指导治疗决策的有用工具，并可能为开发神经免疫疾病合理的联合治疗提供一个框架。 考虑到前面提到的注意事项和建议，以下讨论列出了大多数当前可用的神经免疫疾病修饰疗法。 本书详细介绍了免疫系统及其与神经系统的交互作用，并概述了免疫疗法，包括其预期的治疗作用模式和临床应用，为后续深入探讨了免疫介导的神经系统疾病做好了铺垫，为读者认识和了解一系列由免疫系统介导的中枢和周围神经系统疾病打下了良好的基础。