昏迷与意识障碍（原书第2版）

作者简介

原著者：Caroline Schnakers医学博士，美国加利福尼亚州波莫纳市卡萨科利纳医院和医疗保健中心研究部，美国加利福尼亚大学洛杉矶神经外科；主译：王新军，主任医师，教授，博士研究生导师。河南省颅脑损伤防治工程研究中心主任，河南省癫痫系统化诊疗中心主任，河南省胶质瘤代谢与微环境研究国际联合实验室主任，河南省脑神经疾病研究医学重点实验室主任。

内容简介

第 11 章? 药物治疗 Pharmacological Treatments Olivia Gosseries John Whyte 著 党圆圆 赵德枭 译 摘 要 本章回顾了对严重脑损伤患者意识恢复可能有效的药物研究现状，讨论了相关探索性和回顾性研究及零星病例报道（涉及金刚烷胺、左旋多巴、溴隐亭、阿扑吗啡、哌甲酯、唑吡坦、巴氯芬和拉莫三嗪等药物），并研究了药物对该类难治性患者觉醒和意识恢复的潜在作用机制。最后，讨论了通过单一受试者方法评估特定药物超说明书用药的流程。 严重脑损伤后意识障碍（disorders of consciousness，DOC）包括昏迷 [1]、无反应觉醒综合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS； 植物状态） [2, 3] 及微意识状态（minimally conscious state，MCS） [4]。目前只有较少基于证据的 DOC治疗指南。研究发现，一些严重脑损伤患者受益于药物治疗、脑部刺激技术、康复治疗和（或）感觉刺激疗法。总体上，对治疗的反应仍不尽如人意 [5-8]。一些药物经过不同的途径作用于中枢神经系统，可以对部分患者的意识恢复起效。感知觉由复杂神经网络控制，该网络包括网状丘脑 胆碱能投射及丘脑皮质和网状谷氨酰胺能投射，这些网络白质连接中的病变可能影响意识和认知 [9]，包括多巴胺能药物在内的一些药物，可以用于该网络并帮助意识恢复。 由于多种原因，使用精神药物来提高认知和行为表现具有挑战性。精神类药物的作用机制表现在其激活的受体类型或它们所调节的神经递质或离子转运过程。与之相对的，药物治疗的目标是改变特定的认知过程，如觉醒、记忆、攻击行为等现象或开始功能性活动。不幸的是，这两种分析路线没有简单的对应关系，但可以确定的是，一旦药物影响到临床目标相关的系统，也会影响到与治疗目标无关的系统。因此，在决定使用一种精神活性药物前需要做一个或多个阴性或显性假设，即“该类药物与某类受体结合，某类受体的激活被认为可以增强促醒作用，假设这种唤醒作用于这类患者将会提高其遵嘱活动的准确 性”。这才是尝试某种药物的动机，但是也有可能由于某类受体激活，带来其他负面效应，并超过了促醒的价值。此外，如果患者不能遵从指令，主要是失用症而非觉醒程度不够造成的，则即使成功促醒也不能提高患者遵嘱运动的水平。 此外，还有一个挑战是用来描述心理和行为概念的词语与对大脑复杂性和交互性日益了解的差距。我们用一个词来表示“觉醒”，但是我们知道觉醒至少受 4 种不同神经递质的影响，并且有些递质对“准备察觉”具有更大的影响，而另一些递质则对“准备行动”有更大的影响 [10, 11]。因此，增强患者觉醒程度的这种说法，也很肤浅。 最后，精神活性药物最终会作用于某些特定的生物学靶点，并且患者的这种靶点必须存在，才能从中受益。除非有足够产生该神经递质的内源性基础，否则刺激神经递质释放或延长其在突触中存在的药物无效。除非有足够的下游神经元能对其做出反应，否则突触后受体的直接激动药也无效。因此，我们假设存在特定的神经网络损伤和保留模式，这些模式可以预测患者是否会对药物产生反应，尽管目前我们还无法定义这些模式并将其用于治疗选择。 本章总结了可能有用药物（如金刚烷胺、左旋多巴、溴隐亭、阿扑吗啡、哌甲酯、唑吡坦、巴氯芬和拉莫三嗪）的最新研究进展，这些药物可促进 DOC 患者的意识恢复。在此将讨论有关药物治疗效果的最新神经影像学研究，探讨一些潜在机制来解释这些药物对意识恢复的影响，还将点评对单一受试者使用尚未被充分研究药物的超说明书用药的流程。 一、可能有效的药物 （一）金刚烷胺 金刚烷胺是一种经典的多巴胺能药物，最初用于治疗帕金森病。由于具有抗病毒作用，它还曾被用于对抗流感。但是，由于病毒的频繁突变和新药的出现，现已不再推荐将其用于抗病毒治疗。金刚烷胺可同时在突触前及突触后水平增强纹状体多巴胺活性，促进多巴胺释放，延迟再摄取，其结果是增加突触内多巴胺浓度 [9]。在突触后水平，金刚烷胺可提高多巴胺能受体数量 [12]。 它同时还是 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体剂量依赖性的拮抗药。 金刚烷胺的使用与重度颅脑损伤患者更好的预后相关 [13-15]。一项回顾性研究表明，74 名确诊为 UWS 的急性颅脑损伤患者在重症监护病房出院时，使用金刚烷胺治疗组在格拉斯哥昏迷量（Glasgow Coma Scale，GCS） [16] 的得分高于未接受药物治疗组 [13]。治疗组的死亡率也低于非治疗组。一项研究对 35 名严重颅脑损伤急性期患者给予超过 6 周的金刚烷胺治 疗， 通 过 简 易 精 神 状 态 检 查（Mini-Mental State Examination，MMSE） [17]、格拉斯哥结局量表（Glasgow Outcome Scale，GOS） [18] 和残疾评定量表（Disability Rating Scale，DRS） [19] 评定，获得更高的功能改善 [20]。同样，Whyte 等的研究表明，接受金刚烷胺治疗的颅脑损伤患者在受伤后 4 个月的 DRS 评分高于未接受治疗的患者 [14]。 请注意，这些研究是患者仍处于急性或亚急性阶段进行的，因此它们没有提供有关恢复较慢的患者或慢性 DOC 患者的信息，并且可能因早期自发恢复而产生偏差。 Zafonte 等报道了 1 名 MCS 患者在颅脑损伤 5 个月后对金刚烷胺的剂量依赖性反应。治疗过程中，患者沟通能力恢复，昏迷 / 接近昏迷（Coma/Near-Coma，CNC）评分[21]增加。 当治疗停止时，这种效果是可逆的；在重新引入治疗的过程中，患者可以再次与人交流 [22]。最近，1名非创伤性 MCS 患者的研究还显示了金刚烷胺剂量依赖性反应，不过当剂量增加到每天 200mg时，患者出现不明原因的心动过速 [23]。 最近，Giacino 和 Whyte 等进行了一项精心设计的多中心对照研究，这是迄今为止最高水平的研究证据，表明金刚烷胺可用于促进 DOC 患者的意识恢复 [24]。这项为期 6 周的双盲，随机，安慰剂对照试验评估了 184 名颅脑损伤后 1～4个月处于 UWS 或 MCS 的患者。患者被随机分配接受金刚烷胺或安慰剂治疗 1 个月，并在治疗停止后随访 2 周。根据住院康复期间改善率的证据（即由于自发恢复或治疗计划），两组在 1 个月内均有所改善。尽管如此，金刚烷胺组的功能恢复（如恢复遵嘱运动、言语可辨、可靠的“是 /否”交流、会使用物件）比安慰剂组更快，这是通过改善的 DRS 评分来衡量的。尽管金刚烷胺组在洗脱期后通常保持改善，但停止治疗后功能恢复率减弱，在为期 6 周的随访评估中，金刚烷胺组与安慰剂组的 DRS 得分趋于一致（图 11-1）。这些结果表明，在急性和亚急性环境中评估时，金刚烷胺可加快 DOC 患者积极治疗期间功能恢复的步伐。要注意的是，金刚烷胺并不会增加不良事件（如癫痫发作）的风险。 上述大多数研究仅涉及颅脑损伤患者。最近一项关于非创伤性病因的回顾性研究探讨了金刚烷胺和哌甲酯对心脏停搏后复苏患者的影响 [25]。在 588 名急性患者中，有 16 名患者接受了金刚烷胺、哌甲酯或两者的联合治疗。与对照组相比，接受神经兴奋药物的患者目标指向行为（如遵循命令）有增加的趋势，而脑功能分类量表（Cerebral Performance Category scale，CPC）和改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）得分也有所改善，这些患者出院后也显示出较高的存活率。即使这项研究为急性发作的心脏停搏患者提供了潜在的治疗选择，但也不能解释自然恢复偏倚。为了完全确定金刚烷胺在除颅脑损伤外其他疾病的作用，尚需进行一项前瞻性对照试验。 最后，迄今为止，只有 3 项研究使用电生理或神经影像技术收集了有关 DOC 患者金刚烷胺疗效的客观信息。第一项研究使用脑电图（electroencephalogram，EEG）来显示 1 名在临床上对金刚烷胺有反应的 UWS 患者 α 活性增加和 θ活性降低 [26]。第二项研究是 1 名非创伤性 MCS 患者的病例报道显示，在金刚烷胺治疗期间，当患者能够交流和使用物体（即脱离 MCS）时，EEG背景数据也显示出主要的 α 活性增加（10～11Hz），而在基线期和洗脱期时，脑电图显示中等程度的脑电图背景异常（7～8Hz） [27]。注意，该病例也表现出剂量依赖性，但是在治疗过程中观察到癫痫性面部肌阵挛，导致金刚烷胺停用。Schnakers 等进行的第三项研究使用了氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像，对缺氧后慢性 MCS 状态且金刚烷胺有反应的患者做了 ABAB 范式的研究 [28]。行为上，患者在金刚烷胺治疗后运动水平有所改善，并对口头命令做出反应。修订版昏迷恢复量表（ComaRecovery Scale-Revised，CRS-R） [29] 的得分也大幅提高。代谢上，在额 - 颞顶叶网络和感觉运动区测量到与金刚烷胺相关的脑活动增加。与健康受试者的扫描结果相比，这些大脑区域以前代谢不足，在治疗 5 周后它们的代谢增加，在停用金刚烷胺后，它们的代谢减少，并在金刚烷胺重新应用后再次恢复到接近正常值（图 11-2）。 总之，金刚烷胺似乎是促进创伤性 DOC 患者意识恢复，以及与唤醒和记忆有关认知功能恢复的合适药物 [30]，但其在非创伤性 DOC 中的作用尚不清楚。治疗可以在损伤后数天开始，也可以数月内开始，都会产生收益。金刚烷胺起效迅速，可在给药后前 4 周内观察到功能结果。成人的给药剂量每天 100～400mg（平均每天200mg）。迄今为止，病例报道研究中已经提到了一些不良反应，程度轻重不一。尚需要进一步神经生理学和神经影像学研究，以更好地了解金刚烷胺对 DOC 患者产生积极作用的潜在机制。 为昏迷与意识障碍可能错失治疗的人群提供了进一步认知的可能