神经系统感染和免疫性疾病影像诊断学

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**章 神经系统感染和免疫性疾病诊断决策
　　神经系统感染性疾病是病原微生物（细菌、病毒、真菌、寄生虫等）侵入神经系统导致的炎症性疾病。根据病原微生物侵入部位的不同，分为中枢神经系统感染（包括脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎、血管炎、脊髓炎、脑脊髓炎等）和周围神经系统感染。传统的免疫相关神经系统疾病可能是感染和免疫应答直接参与的疾病，包括中枢/周围神经系统炎性脱髓鞘病变（如多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征等），系统性自身免疫性疾病累及神经系统（如狼疮脑病、神经贝赫切特综合征、神经结节病、原发或继发性系统性血管炎等）。中枢神经系统和外周神经系统的很多疾病与抗神经元自身抗体相关，相应的靶抗原包括神经元胞内神经肿瘤抗原和神经元表面抗原。
　　神经系统感染和免疫性疾病在病程、临床症状、神经影像等多个层面具有相似性，在临床诊治中易于混淆。就前驱症状而言，病毒性脑炎和急性播散性脑脊髓炎均可出现上呼吸道症状；在病程发展速度上，单纯疱疹病毒性脑炎和急性播散性脑脊髓炎均起病急、病情发展快，短时间内迅速进展；在临床症状方面，发热不仅仅出现于各种脑炎、脊髓炎，急性中枢神经系统脱髓鞘病变、系统性血管炎、自身免疫性脑炎均可在病程中出现发热；以神经影像为例，“刀切征”不仅出现于各种病毒性脑炎（单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒），也可见于自身免疫性脑炎（NMDA 受体脑炎）中。此外，神经系统感染性疾病与免疫性疾病也可互相转化。长期接受免疫抑制剂的自身免疫患者，本身容易罹患各种机会性感染；而感染性疾病可诱导自身免疫攻击，导致神经免疫性疾病的发生。因此，神经系统感染性疾病与免疫性疾病的鉴别，不能着眼于某一层面，而要把握全局，从流行病学、起病、病程进展、临床症状/体征、实验室检查、神经影像甚至病理等多个方位剖析。
　　**节 临床诊断流程
　　神经系统感染和免疫性疾病的确诊依赖于病原学或自身免疫抗体的检查。病原学检查是神经系统感染性疾病确诊的主要手段，根据病原不同，检测方法也有所不同。如对细菌和真菌性感染，培养是金标准，但是耗时费力，且阳性率相对较低；而病毒性感染，则主要依赖于病毒核酸检测（聚合酶链反应，PCR），普通实验室的条件不能完全胜任。总体上，由于病原诊断阳性率较低，因此往往需要综合患者的既往史、现病史、临床症状/体征和影像学等多重证据进行综合判断，其中影像学可为神经系统感染和免疫性疾病的病因诊断提供重要依据。
　　就易感人群而言，儿童、老年人及其他免疫力低下人群易罹患感染性疾病，而中青年（尤其是女性）则是自身免疫性疾病的相对高发人群，常出现低热、口干、眼干、脱发、皮疹、光过敏、雷诺现象等神经系统外症状；高纬度区域是中枢神经系统脱髓鞘病（特别是多发性硬化）的好发地带，而热带区域则多见各种感染性疾病（如疟疾、登革热、乙型脑炎）；经济发达地区感染性疾病要少于贫穷落后地区。感染性疾病要特别注意疫区、疫水接触史，如长江中下游地区（如洞庭湖区）为血吸虫病流行病区，而西北牧区则为包虫病、囊虫病（图1-1-1）多发区。接触猫类宠物要考虑到脑弓形虫病，密切接触鸽等禽类是隐球菌脑炎的高危因素，既往有犬、猫及蝙蝠咬伤而未接受主动/被动免疫者，要警惕狂犬病脑炎的发生；有不洁水源戏耍、潜泳者，出现急性脑病时要注意筛查阿米巴原虫。
　　图1-1-1 脑囊虫病
　　男，45岁；A. 头颅CT平扫示颅内双侧大脑半球多发低密度灶，伴钙化，部分病灶内可见头节；B. CT增强示病灶呈部分结节状、环形强化
　　临床症状方面，部分症状/体征具备一定特殊性，如初期出现腓肠肌疼痛伴淋巴结肿大的脑炎患者，多见于钩端螺旋体感染；游走性环形红斑、心肌炎、双侧面瘫要考虑莱姆病可能。出现发作性皮肤刺痒、神经痛，需警惕多发性硬化的发作性症状；反复呃逆要考虑视神经脊髓炎患者极后区病变；急起高热、呼吸衰竭、抽搐，首先要考虑到乙型脑炎（图1-1-2）；而青少年人群出现记忆力下降、肌阵挛时，如患者未接种或既往有麻疹病史，需高度怀疑麻疹病毒引起的亚急性硬化性全脑炎。恐水、自主神经功能紊乱（如异常竖毛）是狂犬病的特征性症状；口腔、生殖器反复溃疡患者，出现神经系统症状时要首先考虑神经贝赫切特综合征；出血性皮疹则是流行性脑脊髓膜炎的特征之一。
　　对神经系统感染和免疫性疾病而言，影像学检查所起的作用举足轻重，一般能够提供指向性的作用。最常出现颅内“满天星”样改变的疾病包括脑囊虫病、颅内播散性结核、脑转移瘤，而基底池粘连则是结核性脑膜炎、隐球菌脑炎的表现之一，后者影像上的特殊表现——“皂泡征”（多见于基底核、脑干）有助于诊断（图1-1-3）。与单纯疱疹病毒性脑炎较少侵犯基底核不同，EB病毒脑炎患者影像检查可见基底核灰质核团受累（图1-1-4）；而乙型脑炎等黄病毒科脑炎（包括西尼罗河脑炎）易侵犯双侧丘脑。先天感染的巨细胞病毒容易导致基底核、脑室旁、小脑对称性钙化；后天感染的巨细胞病毒容易导致脑室炎。影像移行性最常见于裂头蚴、血吸虫及脑肺吸虫病，其代表性的“隧道征”是虫体在脑组织内移动所致，增强可见扭曲的虫体，呈“环叠环”样。容易出现感染后血管炎的病原体包括：水痘-带状疱疹病毒、支原体、结核分枝杆菌、新型隐球菌、毛霉菌、伊曲霉菌、梅毒螺旋体、钩端螺旋体。“黑洞征”“插梳征”是中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病常见的影像表现，长节段脊髓炎则多见于视神经脊髓炎谱系病，“洋葱球”样影像往往提示同心圆性硬化。
　　图1-1-2 乙型脑炎
　　MRI平扫示双侧丘脑类圆形短T1长T2信号，T2WI可见病灶周边短T2低信号环，提示出血性坏死
　　图1-1-3 隐球菌脑炎
　　男，52岁；MRI 平扫示双侧基底核，可见扩大的血管周围间隙
　　图1-1-4 EB 病毒脑炎
　　男，8岁；头颅MRI 示双侧基底核对称性病变，累及深部灰质核团（尾状核、壳核）
　　图1-1-5 结核性脑膜炎
　　男，6岁；MRI 增强示基底池内软脑膜明显强化
　　常规实验室检查在神经系统感染和免疫性疾病的诊断中作用有限，一定比例的异型淋巴细胞的出现代表EB 病毒感染，外周血嗜酸性粒细胞增多提示过敏反应、寄生虫感染可能。米汤样脑脊液提示化脓性脑膜炎，而脑脊液中氯化物降低则是结核性脑膜炎（图1-1-5）的表现之一（脑脊液中氯化物主动转运受阻），脑脊液中嗜酸性粒细胞明显升高（高于30%）则是广州管圆线虫病的表现。脑脊液寡克隆带阳性提示CNS 脱髓鞘病变，也提示亚急性硬化性全脑炎。脑脊液自身免疫性抗体则有助于自身免疫性脑炎、周围神经系统脱髓鞘病变的诊断。最新的脑脊液病原二代测序有助于致病微生物的确认，并可能在常规脑脊液培养之前给予患者行之有效的抗感染治疗。
　　第二节 诊断思维
　　（一）临床诊断中的挑战
　　神经内科疾病种类繁多，临床诊疗选项也不仅仅是感染和免疫性疾病。随着医学的发展，新的疾病和诊断层出不穷。由于疾病和人群的多样性，同一种疾病可以有不同的病因、表现，即便是日益完善的指南，也无法提供一个放之四海而皆准的方法。因此，如何面对症状复杂多变的患者和海量的疾病，避免管中窥豹导致的漏诊、误诊，对于每个神经科医师而言都是巨大挑战。
　　正所谓“不识庐山真面目，只缘身在此山中”，因为没有“走出迷雾”去看疾病的全貌，所以容易被一些线索所迷惑、误导。举例来说，一个年轻患者，出现颅内多发的白质病灶，偏偏患者还存在时间上的多发，于是诊断为“多发性硬化”，然后给予激素冲击、免疫调节，殊不知，多发性硬化的诊断，首先即需要除外其他类似疾病，如心房黏液瘤、淋巴瘤、结缔组织病（系统性红斑狼疮、干燥综合征）、Binswanger 病、结节病、中枢神经系统血管炎等；一个头颅MRI 出现“花边征”的患者，无论有无认知障碍、锥体外系病变、小脑疾病等症候，直接做出“克-雅病”的诊断，殊不知能够导致皮质选择性坏死的疾病（包括线粒体脑病、桥本脑病、缺氧缺血性脑病），都有可能出现类似的影像表现；一个急性对称型四肢远端无力、麻木的患者，恰好病前还有可疑感染史，似乎完全符合“吉兰-巴雷综合征”的诊断，却不料患者来自森林，为蜱性麻痹。
　　一个合格的神经科医师，应该避免在诊断中断章取义。准确无误的定位是诊断的先决条件，没有准确的定位，就没有后来的准确定性。要做到准确无误的定位，牢记神经科疾病的症状/体征并结合神经解剖知识是关键。概而言之，神经科的疾病离不开“349”原则，即3 类病灶——局灶性、弥漫性、系统性；4 种症状——破坏、刺激、释放、失联络；九大类疾病（即Midnights）——m（代谢）、i（炎性）、d（退行）、n（肿瘤）、i（感染）、g（内分泌）、h（遗传）、t（中毒/外伤）、s（卒中）。总体来说，神经科各种疾病就是以上要素的排列组合。
　　（二）重视多学科知识积累
　　在神经科疾病的诊断中，仅掌握神经科知识就足以应对各种疾病了吗？答案显然是否定的。一名优秀的内科医师，不一定是一名优秀的神经科医师；然而，要成为一名出色的神经科医师，必定要先有扎实的内科功底。神经科学是在内科的基础上衍生而来，大多数神经科疾病的病因都有内科疾患的影子。若不了解亚急性心内膜炎有全身各处栓塞的发生，就不会明白为何有的患者接连出现脑梗死、急性腹痛、下肢坏死；若不了解干燥综合征可以继发淀粉样变、肾小管酸中毒，就难以理解有些患者反复出现低钾发作、异常碱性尿，而干燥综合征引起的长节段脊髓病变也是屡见不鲜；若不了解卟啉病可以出现间歇性神经精神症状、发作性腹痛及周围神经病变，就不会反复采集急腹症样发作+发作性神经精神异常的患者的尿液；若不了解莱姆病导致的皮肤、心脏、周围神经病变，就不会去探查类吉兰-巴雷综合征患者的心电图、心脏彩超及皮肤红斑；了解曼氏血吸虫倾向于累及脊髓圆锥、马尾，才能将血吸虫病纳入孤立脊髓占位的病因诊断范畴中。相似的例子还有很多，只有熟练掌握内科，甚至外科、儿科、感染科知识，才能站在更高的平台上去分析、探索神经科疾病。尤其在神经感染与免疫性疾病的诊疗过程中，牢牢掌握风湿免疫科、感染科甚至肿瘤科的知识，才能立于不败之地。事实上，感染、免疫、肿瘤三者之间易于互相混淆，诊断神经免疫性疾病的前提是排除感染、肿瘤。如对于多发性硬化，即便出现临床、影像的时空多发，还需要排除其他疾病（如淋巴瘤、转移瘤、神经莱姆病等）。
　　（三）临床决策中的辩证思维
　　诊疗过程中，当临床医师掌握了一定的临床资料后，不可避免地会直面临床决策这一关键步骤。严格说来，医学是一门以科学为基础的实践学。临床诊疗中，每个患者都是一个独立的个体，相同的病因在各种环境因素、体质差异上，完全可以表现出截然不同的症状。线粒体脑肌病因为突变基因的差异，会出现Kearns-Sayre 综合征、慢性进行性眼外肌麻痹、CPEO 综合征、MELAS 综合征、MERRF 综合征、Leigh 病、Leber 视神经萎缩、线粒体胃肠型脑肌病等类型，甚至出现两种的重叠；类风湿关节炎能出现关节、皮肤、脑膜、周围神经等不同器官受累的集合，HIV 感染更是能累及全身各个系统、器官。面对如同密码组合般的诊断难题，如何真正把握疾病的脉搏，从而得到真正的答案，一直是神经病学实践者每时每刻都需要面临的问题。“思”是诊断过程中的重中之重，没有临床思维的医师是可怕的，要么先入为主而不能自拔，要么人云亦云没有主见。因此在临床诊断决策中，辩证地分析疾病是先决条件。
　　可以这样比喻，丰富的知识储备是神经科医师的“硬件”，缜密的辩证临床思维则是“软件”，两者缺一不可且相辅相成，由此方可避免诊断中的大海捞针和一叶障目现象，能够对疾病的病因、起病、病情进展、预后、可能的鉴别诊断有完整的概括，并且以自己的形式组织起来，深知“横看成岭侧成峰，远近高低各不同”的道理。举例来说，脑血管病患者可以以“发作—缓解—发作—缓解”的形式出现，而不是教科书式的急骤起病，原因在于栓子的迅速再通或是血流障碍的逆转；中枢神经系统脱髓鞘病变可以 神经病学、影像学和相关专业临床医师及住院医师