西医经典名著集成:光医学手册

作者简介

Michael R.Hamblin教授系美国哈佛大学和麻省理工学院健康与科学院系博士生导师，美国哈佛医学院麻省总医院教授，国际光学工程学会及光生物学年会创始主席，在光动力治疗和光生物调节的应用及机制研究方面一直处于世界领先水平；黄樱樱博士任职于哈佛医学院麻省总医院，曾担任国际光动力大会抗菌研讨分会主席。 ？ 熊力主译，中南大学湘雅二医院副主任医师，硕士研究生导师，在湖南省内率先开展了消化系统肿瘤的光动力治疗，包括多项世界、国内首例光动力治疗普外科病例；文宇主译，中南大学湘雅二医院主任医师、教授、博士生导师，主要从事光动力技术治疗消化道肿瘤等临床和基础研究。？

内容简介

第三篇紫外线光疗法 18银屑病的UVB光疗 181UVB光疗简介 光疗是一种针对许多皮肤病症的有效治疗方法，其出现极大地丰富了皮肤病学的治疗途径。它通过调节或抑制致病机制从而达到预防和逆转疾病进程的目的。中波紫外线（Ultraviolet B，UVB）光疗是一种基于多次进行波长在290~320 nm的非电离辐射的疗法，几十年来该疗法已成功地运用于治疗银屑病和其他炎症性皮肤病。本章将就针对银屑病的UVB治疗作整体概述，因为它是处理这一常见的炎症性皮肤病最深入的治疗方式之一。 1811历史回顾 光疗始于日光疗法，早在千百年前就有了利用自然光治疗皮肤病的记载。至19世纪，紫外线（Ultraviolet， UV）的概念才出现。到19世纪后半叶，人工辐射源已用于治疗那时最主要的皮肤疾病：痤疮、麻风病、寻常狼疮、糙皮病、银屑病、瘙痒和梅毒（Roelandts 2002）。1903年，皮肤科医生Niels Ryberg Finsen因利用碳弧灯的强辐射治疗寻常狼疮（一种皮肤结核）的开创性工作，获得诺贝尔医学和生理学奖。这种人工辐射源也适用于银屑病病人。随着对光疗物理特性的深入了解，特定波长可针对性地用于治疗包括银屑病在内的各种皮肤疾病，新型辐射源的开发也得到不断发展。 1812什么是银屑病？ 为了更好的理解光疗对银屑病的治疗作用，在这里我们先为没有医学背景的读者介绍一下这种皮肤病。银屑病是一种常见的皮肤病，世界上约2%的人口患有该病证，其分布有地域差异性，临床表现为红色丘疹或斑块上覆有厚厚的银白色（或云母样）的鳞屑。银屑病的发病范围可以从单个、硬币大小的斑点泛发到整个身体表面。当然，后者的情况十分罕见。这种炎症性皮肤病的发病机制是多因素的。针对家族聚集性病例和双胞胎的研究早就提出了银屑病的遗传倾向。已经鉴定出了几种能导致银屑病发病风险增高的基因，此外，多种环境因素可能会触发具有遗传背景的银屑病的发生。发病位置通常与身体创伤的位置相关，如大关节（膝盖和肘部），这暗示了身体创伤是诱发银屑病的一个因素。如划痕、晒伤或皮疹这样的轻微皮肤外伤都可能诱发这些部位的病变。链球菌属感染（脓毒性咽喉炎）是诱发银屑病从水滴大小到广泛爆发的常见因素，特别是在年轻人群体中。感染、内分泌变化、药物治疗和情绪紧张亦可促发本病。大量饮酒、吸烟和肥胖均为银屑病发病的相关因素。尽管现已有多种治疗手段来缓解银屑病，但许多病人仍会反复发作。由于银屑病的遗传倾向无法改变，当前尚无彻底治愈的方法。 图181示一个患有慢性银屑病的成年人的膝盖部位。在患处，皮肤厚而硬，并覆盖着白色鳞屑固体层。鳞屑刮除后可见到红色的皮肤底层，且该区域易出血。皮肤的结构基本分为3层：表皮层，由角质形成细胞构成；真皮层，位于表皮层下，含有血液可为表皮层供养；皮下组织，即皮肤的脂肪层。组织学图像显示表皮的增厚与角质形成细胞成熟有关（即肉眼可见的鳞屑），炎性细胞浸润在真皮层和扩张的血管里（这些血管在鳞屑剥离后易出血）。小插图显示的是一部分周围正常的皮肤，这部分的表皮与银屑病表皮厚的红色鳞屑不同，是很薄的成熟表皮层。 图181银屑病。左侧为慢性斑状银屑病的临床表现。图示银屑病的皮肤表面没有鳞屑。右侧为银屑病皮肤垂直截面的显微镜图像；右边小插图为正常表皮参照。E和e表明银屑病和正常表皮的厚度；H和h指示银屑病角质层（鳞屑）和正常皮肤的厚度；C表示扩张毛细血管中的红细胞；*表示炎性细胞的浸润 由于银屑病角质形成细胞的增殖速率往往比正常皮肤更高，故既往认为银屑病是原发性表皮细胞即角质形成细胞性疾病。在过去的25年里，人们认识到这种增殖由炎性细胞和炎性介质导致。如今，T淋巴细胞被视为银屑病致病过程的主要原因。随着人们逐渐了解银屑病的致病机制，对光疗如何作用于银屑病的理解也有所增强。早期光疗机制认为是由于紫外线引起的DNA损伤抑制了角质细胞过度增殖分裂，如今淋巴细胞在银屑病中起到的作用使得人们更好地理解发病机制。实验数据表明，促使活化的淋巴细胞凋亡在光疗中起到决定性作用。 182原理与机制 UVB光疗是指利用人工紫外线照射人体而无需添加外源性光敏剂的一种治疗方法。它可以通过改变皮肤的免疫功能来有效地治疗银屑病。由于紫外光对皮肤的穿透深度有限，故紫外线的生物学效能主要作用于表皮层和真皮层最上部。由于银屑病是一种与表皮角质形成细胞过度增殖及活化的T淋巴细胞浸润有关的疾病，因此UVB是一种合理的治疗选择。尽管目前对UVB是如何改善银屑病等皮肤疾病的机制尚未完全阐明，但UVB引起的一些生物效应已经明确。 （1）UVB照射可通过影响DNA的合成从而抑制角质细胞和淋巴细胞的增殖。核DNA是紫外线辐射中一个主要的内源性发色团，它吸收UVB并生成光产物（Kulms et al.1999)。 （2）光疗对DNA的影响主要在于导致嘧啶二聚体的形成，这也是大多数光生理学效应的原因；光疗对DNA的其他影响也包括6，4’光产物的形成（量虽少但作用大，如可能导致细胞癌变）。 （3）UVB诱导的DNA损伤通过抑癌基因p53参与细胞周期控制，影响DNA修复、细胞存活以及细胞活化、凋亡和死亡的过程。 （4）除了DNA损伤外，UVB还会影响包括分子这样在内的细胞表面结构，例如，细胞因子、白细胞介素1和表皮生长因子。它们联合死亡受体CD95可以影响转录调控、增殖和存活（Rosette and Karin 1996; Leverkus， Yaar and Gilchrest 1997)。 （5）UVB通过减少炎症细胞因子，调节T辅助淋巴细胞的比例，诱导调节性T细胞以及改变T细胞形态来抑制炎症细胞（Weichenthal and Schwarz 2005)。UVB能抑制朗格汉斯细胞（是皮肤免疫功能的核心）并减少其数量（Gruner et al.1992; DeSilva et al.2008)。 （6）UVB对尿刊酸有异构作用，经紫外照射后尿刊酸从顺式变成反式，从而引起更多的免疫抑制作用。 成功的UVB光疗效果可使银屑病皮损表皮中的细胞和分子变化恢复到正常的表皮状态。如角蛋白16，α3整联蛋白和类胰岛素生长因子受体等蛋白质在银屑病皮肤中增加，它们作为过度增殖标志物，经UVB治疗后会减少（Krueger et al.1995)。 183作用光谱 作用光谱是不同波长对应其效应的图谱。它展示了吸收光子产生一个特定结果时最有效的辐射波长。例如，红斑的作用光谱（见图182），该图描述了紫外波长诱导晒伤反应的相对效率。由于银屑病需多次光疗才能清除鳞屑，故治疗银屑病的作用光谱较难确定。尽管如此，仍有不少研究人员为确定最有效的治疗波长做出了不懈的努力。 图182银屑病光疗的作用光谱。该作用光谱显示的是病人在不同波长下祛除银屑病最低有效剂量的倒数（三角形）。虚线显示了同一病人的红斑作用光谱（正方形)。对于该病人，300~313 nm是最有效的波长范围。综合上述数据，最佳波长为313 nm（From Parrish， Jand Jaenicke， K， JInvestigDermatol， 76， 359362， 1981) 1831实验数据 Torkel Fischer（1976)曾发表文献称，313 nm的光疗能有效祛除斑块状银屑病。尽管他测试的波长数量有限，但他的结果指出了一个具有治疗功效的特定波长。Parrish和Jaenicke（1981)延续了Fischer的研究，他们探索了大量UVC和UVB范围内波长的银屑病治疗效果，其结果显示，波长达到290 nm时，尽管会引起红斑却无治疗效果（见图182）。而296~313 nm间的波长引起的红斑可产生显著的清除效果。尽管此项研究例数不多，但结果再次证明313 nm的辐射具有良好的银屑病治疗效果（Parrish and Jaenicke 1981)。Van Weelden等人（1980)利用具有不同峰值的宽带紫外光源照射银屑病病人，发现较长的波长对银屑病无疗效，而波长越短疗效越弱，最佳的治疗波长在UVB波段的约310 nm处。Phillips TL01荧光灯能产生约311 nm的窄峰光［现通常被称为窄谱UVB（Narrowband UVB，NBUVB)］，是目前用于治疗银屑病的主要光源设备。 184光疗在银屑病治疗中的临床应用 光疗是一种治疗银屑病高效又安全的方法。根据光源的频谱性能，它通常可分为宽谱中波紫外线光疗（Broadband UVB， BBUVB）和窄谱中波紫外线光疗（NBUVB）。光疗可在医院、门诊甚至病人家中进行，全身光疗通常使用一种整体浴箱式的装置，内置紫外线灯管（见图183）。应用补骨脂素加上长波紫外线照射的光化学疗法（Psoralen plus UVA，PUVA）是另一种类型的皮肤光疗方法，该方法在本书的另一章中进行了详细描述。 图183光疗室。该浴箱式装置截面为六边形，配有UVB发射荧光管。其他光疗室也可能是圆形或正方形的。最现代化的光疗室都内置电子控制和集成剂量调控装置，以避免无意间过度照射的危险。为了防止室内过热，空气从底部平台进入，从顶部的狭缝中排出 1841BBUVB与NBUVB的比较 BBUVB是日光疗法外最先用于治疗银屑病的光疗方式。传统的BBUVB灯发射的是整个UVB波段的光线，包括用于治疗皮肤疾病效果最佳的较长波长以及能引起皮肤灼伤的较短波长。过量的光照可能会引起光毒性作用，从而抵消了光疗的治疗效果，因此需根据病人的舒适度和治疗效果选择最佳UVB剂量。多年来，人们不断开发出新的辐射源以提高效率并减小潜在副作用。通常这些光源都能减少低效短波UVB（290~300 nm）的辐射。图184为UVB治疗辐射源的发射光谱。 近年来，在许多地方NBUVB已取代BBUVB，因为NBUVB似乎对银屑病治疗更有效。NBUVB灯的输出波长包含了最佳治疗波长范围的窄峰，且在较短波长范围内的辐射量很少。理论上，NBUVB要比传统的BBUVB更安全、更高效，即能更好地清除皮损且更快地缓解病情。尽管如此，仍有小部分银屑病病人不能耐受NBUVB，却对BBUVB光疗有良好的临床反应，因此BBUVB仍是NBUVB有效的替代方案（Pugashetti， Lim and Koo 2010)。 图184用于光疗的UVB辐射源的发射光谱。浅灰色表示Philips TL12宽带UVB管；深灰色表示Philips TL01窄谱UVB管；黑线表示XeCl准分子激光。低于296 nm的波长会引起皮肤光毒性，而无银屑病治疗效果；使用窄谱光源发射窄波可以提高治疗功效 1842准分子激光和准分子灯 单频准分子光（Monochromatic excimer light，MEL）可由激光器或特殊的灯发射，适用于受累面积小于体表面积10%的局限性的银屑病和顽固性的病变。单频准分子激光器通过惰性稀有气体（如氙气）和活性卤化物气体（如氯气）共同作用产生一个受激二聚物（准分子），从而发射出UV范围的波长（在此为308 nm）。准分子灯也是通过使用氙气和氯气来发射308 nm的非相干辐射光。与准分子激光相比，它的优势在于可以治疗较大面积的银屑病皮损且具有较高的成本效益（Lapolla et al.2011; Mudigonda， Dabade and Feldman 2012)。与全身光疗相比，使用单频准分子激光作为靶向的NBUVB治疗方式，其毒性更低，疗程更短且紫外线累积剂量也更低（Stein， Pearce and Feldman 2008)。 1843治疗方案 病人在进行光疗之前应先测试个体紫外线的光敏感性。UVB是通过最小红斑量（Minimal erythema dose，MED）来确定照射剂量的。最小红斑量是紫外线照射皮肤引起界限清晰的粉红斑的最小剂量，通常在24小时后观察结果。UVB的初始治疗剂量为50%~70% MED，每周照射2~5次，随后根据皮肤对光疗的反应程度逐渐增加剂量。由于UVB红斑的发生高峰在24小时内，增量可能会随着每次连续治疗的情况作出相应的调整。 既往银屑病治疗指南推荐BBUVB治疗银屑病应以70% MED为初始剂量，每周3~4次治疗，每次治疗增加10% MED的剂量，共治疗15~25次（Zanolli 2004)。后续的多个治疗指南建议使用NBUVB。标准方案建议以50％~70％MED为初试剂量，每周3次治疗，每次较前次递增10%~30% MED（Lapolla et al.2011)。UVB治疗需要连续进行直到皮损完全清除或改善至最佳状态。 1844辅助治疗 UVB可以被增加到、联合局部或全身疗法以增强疗效及降低紫外线的累积量，来减少长期治疗的副作用。维生素D衍生物卡泊三醇可增强疗效但应在UVB照射后使用，这是因为该化合物在紫外线照射下会失活（Kragballe 2002)。地蒽酚与UVB是一种有效的联合治疗方法（Hnigsmann 2001)。补骨脂素和视黄酸也能增强UVB的疗效（Ortel et al.1993; Guenther 2003)。还有文献提出口服甲氨蝶呤与UVB联合治疗可产生良好的疗效（Asawanonda and Nateetongrungsak 2006)。但需要注意的是，UVB辐射引起的回忆反应可能是引起副作用的原因。 1845其他应用 目前，人们对UVB光疗的研究不仅仅限于银屑病的治疗，还对UVB尤其是NBUVB在其他皮肤疾病上的应用进行了研究。UVB疗法也适用于特应性皮炎、白癜风、皮肤T细胞淋巴瘤、扁平苔藓，以及某些类型的慢性荨麻疹、瘙痒症、脂溢性皮炎和移植物抗宿主病等的治疗。光敏性疾病如多形性光疹、日光性荨麻疹和种痘样水疱病经过UVB光疗后，看似“硬化”的病证均可得到改善（Bandow and Koo 2004; Gambichler et al.2005; Feldstein et al.2011）。本章内容未对这些疾病的治疗方案进行描述。 ★《光医学手册》作为世界医学名著，由美国哈佛医学院麻省总医院Michael R. Hamblin教授和黄樱樱博士联合主编，中南大学、解放军总医院、军事医学科学院、南方医科大学、第四军医大学、暨南大学、郑州大学、华南师范大学等国内光医学研究的权威单位共同翻译。 ★自《光医学手册》英文版在美国首次出版以来，它为我们提供了光医学这一新兴学科在生物医学领域前沿的资讯，并汇聚了全世界的专家团队来全面阐述光在医疗健康和医学科学中的应用。本书以光医学的历史和基础为引子，进而详细阐述了光在治疗中的各种应用，从而有助于我们了解由光引起的人类疾病、光保护的基本原理以及光疗法在临床实践中的主要应用。