辅助生殖技术：挑战与管理策略（原书第2版）

作者简介

石玉华，广东省人民医院第一层次高层次人才引进。中国女医师协会生殖医学分会副主委，中国医药教育协会生殖内分泌专委会副主委，妇幼健康研究会更年期专委会副主委，中华预防医学会生育力保护分会常委，中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组委员兼秘书；李 蓉，北京大学第三医院妇产科主任、生殖医学中心主任，国家杰出青年科学基金获得者。中国医师协会生殖医学专委会副主委兼总干事，中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会主委和生殖感染与微生态分会副主委、中国中药协会女性生殖健康专委会副主委，北京医学会生殖医学分会常委兼秘书；李 萍 ，厦门大学附属妇女儿童医院生殖医学科主任、学科带头人。国家人类辅助生殖技术管理专家库成员，中华医学会生殖医学分会委员及临床学组委员，福建省医学会生殖医学分会副主委，厦门市医学会生殖医学分会主委，厦门市辅助生殖技术质控中心主任。

内容简介

第 10 章? 恶性肿瘤患者：生育力保存 The patient with malignant disease: fertility preservation Arri Coomarasamy Manal Elgendy 著 吕笑冬 张佳佳 译? ? 李 蓉 林 芸? 校 病例 1：一名 32 岁女性被诊断为雌激素阳性的 2 期乳腺癌。其肿瘤团队的建议是肿瘤切除术、腋窝淋巴结清除、化疗及放疗。她结婚了但还没有孩子，这对夫妻希望保存生育力。 病例 2：一名 14 岁女孩被诊断患有急性髓系白血病。她在 11 岁月经初潮。她和她的父母有意愿保存她的生育力。 病例 3：一名 29 岁男性被诊断患有睾丸精原细胞瘤，为此医生建议他做右睾丸切除术，然后化疗。他没有孩子，也不愿失去生育力。他的精液分析是正常的。 一、背景 得益于肿瘤学近几十年来前所未有的进步，大多数年轻的癌症患者已经可以治愈或长期生存。例如，最常见的儿童恶性肿瘤白血病，80% 的患者预计可以治愈。因此，人们关注的问题不再仅仅是拯救生命，同时也要提高生活质量。在癌症患者和幸存者当中，生育相关的心理问题普遍存 在，并且持续困扰着他们 [1]，他们应有机会定期与生殖专家交流，探索能够获得生育力保存的各种方式。在育龄女性中最常见的癌症是乳腺癌，在该年龄段还会发生的肿瘤有白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、宫颈癌和卵巢癌。癌症的类型、分期、生物学特征和患者因素影响着预后和治疗。治疗方法可以是手术、化疗、放疗和激素治疗中的一种或多种。化疗，尤其是与环磷酰胺等烷化剂一起使用时，对卵巢的原始卵泡有强毒性。化疗药物对卵巢储备的影响程度取决于所用药物种类、剂量、年龄和患者的基础卵巢储备水平。放疗，尤其是针对骨盆的放疗，可能会对患者卵巢储备产生不利影响。2019 年一篇关于癌症治疗对生育风险的综述表明，5～10Gy 的盆腔辐射会导致不孕症的风险增加 25%～75%，超过 10Gy 则会增加 75% [2]。诱发卵巢早衰和不孕症所需的辐射量随着年龄的增加而减少。哪怕低至 1Gy 的辐射也会增加提前绝经的风险 [3]。 保持生育能力有两个关键：①尽量减少癌症治疗对生育力的影响；②提供保存配子、胚胎或生殖组织（如卵巢）的有效方法。 二、管理策略 对需要保留生育力的癌症患者的管理通常是复杂的；由于其复杂性和不确定性，需要多学科团队对患者，往往也包括伴侣进行详细的咨询，以下问题将需要由生殖专家进行评估。 z 病史：包括年龄、月经史、妊娠和生育意愿。 z 癌症：类型、部位、分期、预后和建议的治疗方案。 z 生育力保存所需要的时间。 z 患者的一般状况和既往史。 z 基础卵巢储备水平（抗米勒管激素和窦卵泡计数）。 z 生育力保存的费用。 表 10-1 给出了生育力保存的选择。 （一）卵巢组织冷冻保存 对于青春期前的女孩，或者急需在 2 周内进行治疗、不足以进行控制性卵巢刺激的恶性肿瘤患者，卵巢组织冷冻保存（ovarian tissue cryopreservation，OTC）可能是唯一的生育力保存方法。OTC 已经被用于在将来帮助女性获得排卵、妊娠及恢复内分泌功能 [4]。据报道，截至 2017 年 [5]，已有 130 多名通过卵巢组织移植后妊娠的婴儿出生，在许多国家，OTC 已经从试验转向一种更成熟的生育力保存方法 [6, 7, 8]。然而，它应该只能由具有相关临床和实验室专业知识、设施和资格认证的专业中心提供，如英国获得许可的机构是人体组织管理局（Human Tissue Authority，HTA）。 一般来说，在日间腹腔镜手术中，切除每侧不超过 50% 的卵巢组织（图 10-1），然后将皮质组织切成厚度接近 1mm 的小块，进行冷冻保存 [4]。如果女性患者在接受癌症治疗后绝经，她可以在决定尝试妊娠时进行卵巢皮质组织移植。 理论上，组织移植有重新引入肿瘤细胞的风险。这种风险可以通过未成熟卵母细胞体外成熟（in vitro maturation，IVM）技术避免。2020 年报道了第 1 例恶性肿瘤女性患者通过 IVM 助孕获得活产 [9]，这将使 IVM 成为生育力保存的一个重要方法。尽管如此，近期一份对所有同行评议后发表的关于女性接受卵巢组织移植报道的系统综述显示，没有证据证明冷冻保存的卵巢组织中的恶性细胞数量足以导致癌症复发。 （二）控制性卵巢刺激和卵母细胞或胚胎的冷冻保存 这是最成熟的女性生育力保存方法。然而，从治疗到取卵大约需要 2 周的时间。卵巢刺激可以在月经周期的任何阶段开始，这被称为随机启动方案（图 10-2）；但是，如果它是在卵泡晚期或黄体期开始的，需要关注以下要点。 z 仅使用卵泡刺激素制剂，而不是人类绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，hMG），因为它含有人绒毛膜促性腺激素，具有黄体生成素活性（可诱导卵泡黄素化）。 z 促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）拮抗药与 FSH 同时开始注射（如果在卵泡晚期开始，防止黄素化；如果黄体期开始，则诱导黄体溶解）。 z 除非有禁忌，应当用 GnRH 激动药来诱导卵泡最终成熟，因为它可以显著降低卵巢过度刺激综合征 [10] 的风险。GnRH 激动药扳机在激素依赖性乳腺癌患者中还有一项附加价值，即它降低了扳机后黄体期的雌激素水平，并对获取的成熟卵母细胞数量没有负面影响（见第 51 章） [11]。 对于病例 1 和病例 2 中的患者，应向她们建议控制性卵巢刺激和卵母细胞提取，只要可以接受推迟 2 周左右的肿瘤治疗时间。对于病例 1 中的女性，应提供卵母细胞和（或）胚胎的冷冻保存的选择。然而，如果冷冻保存胚胎，她就需要面临一旦伴侣中途不同意使用胚胎，她也无法使用胚胎的风险（见第108章）。应对这种风险的一种方法是将获取的卵母细胞分成两份，一份形成胚胎进行冷冻保存，另一份作为卵母细胞进行冷冻保存；或者，也有女性会决定冷冻所有卵母细胞，而不是用她伴侣的精子形成任何胚胎。对于病例1中的女性还有两个问题值得考虑。 1. 由于她患有雌激素受体阳性乳腺癌，建议从第 2 天开始，每天同时服用 5mg来曲唑，并持续使用整个促排卵周期，因为它可以降低雌二醇峰值的浓度，而不显著降低获卵数（见第51章） [12]。 2. 妊娠后雌激素水平会非常高 [13]。 对于病例 2 中的女孩，应提供卵母细胞冷冻保存。卵母细胞冷冻保存的成功率提高，玻璃化冷冻技术的使用改善了最终结局，使得冻卵 IVF 的妊娠率与新鲜卵母细胞 [14] 的妊娠率相似。没有证据表明使用冻卵出生的婴儿患先天畸形 [15] 的风险增加。 （三）在化疗期间联合使用GnRHa 在化疗期间同时使用GnRHa可以保护卵巢储备和生育能力。一种假说认为GnRHa可能通过关闭下丘脑-垂体-卵巢轴来保护卵巢，从而模拟青春期前的状态，此时卵巢可能不太容易受到化疗 [16]的影响。另一种假说是，GnRHa可能通过减少卵巢血流来提供保护，从而导致到达卵泡 [16]的化疗药物剂量减少。关于化疗期间联合使用GnRHa治疗效果的多个研究结果尚存矛盾 [16-19]。然而，2019年一项循证医学综述得出结论，根据月经的维持和恢复、化疗相关的卵巢早衰和排卵，GnRHa 似乎对化疗期间保护卵巢是有效的。然而，其保护生育力的证据不足，需要进一步的研究 [20]。在有更多证据之后，在化疗期间为女性提供GnRHa治疗将更加合理。 （四）精子库 男性育龄期最常见的癌症是白血病、霍奇金淋巴瘤和睾丸生殖细胞肿瘤 [21]。男性如果患有生殖细胞肿瘤，则精液分析可能会出现异常。此外，有证据表明，即使在霍奇金淋巴瘤和睾丸癌 [13]患者开始肿瘤治疗之前，精子DNA的完整性也已经受到影响。化疗药物，特别是烷基化药物（如环磷酰胺），具有严重的生殖毒性。放疗，即使是低剂量，也对精子 [13]有毒性。因此，应该建议病例3中的男性储存精子。不能取精的睾丸癌患者或无精子症患者可以进行手术获取精子（见第91章）。 以循证医学证据为基础，帮助 ART 工作者成功处理日常诊疗中的各种挑战。