基因组学与个性化医疗

作者简介

迈克尔·斯奈德（Michael Snyder），斯坦福大学医学院教授，遗传学系主任，斯坦福大学基因组学与个性化医疗中心主任。他是功能基因组学和蛋白质组学领域的权威专家，也被认为是将大数据带入医学领域的先驱。他已经研究出许多描述人类基因组和其他基因组特征的基本技术，其中，包括与我们DNA相关的许多重要发现。2012年，他用自己的基因组序列预测并诊断了自身的代谢紊乱，这一事件受到了国际新闻的关注，点亮了基因组学的希望。

内容简介

男性和女性的基因组有什么不同？ 我们都有22对常规染色体，叫作常染色体，还有两条特殊的染色体，叫作性染色体，分别为X染色体和Y染色体。女性有两条X染色体，男性有一条X染色体和一条Y染色体。Y染色体是所有染色体中最小的，含有数量有限的基因，其中许多基因与男性的性发育有关。 许多只影响男性的疾病与X染色体上的基因变异有关。由于男性只有一条X染色体，导致X染色体上某一基因功能障碍或功能丧失的变异在男性中比在女性中更容易出现。例如，患有红绿色盲的男性数量至少是女性的15倍，这是由X染色体上的两个感光色素基因的变异(突变)所致。女性有两条X染色体，因此至少有一个感光色素基因的拷贝功能正常的可能性会更大。其他主要在男性中出现的X染色体关联疾病包括血友病和某些形式的肌营养不良等。 有趣的是，在整个自然界，尽管雌性生物都携带两条X染色体，但在任何一个细胞中，都有一条X染色体是失活的，因此，该染色体上的基因表达能力大大降低。X染色体失活被认为是为了防止X染色体上的基因积累过量的具有潜在毒性的产物。由于X染色体失活，雌性生物是遗传嵌合体，这一术语用来描述同一生物体内遗传性状不同的细胞群体。一个与X染色体失活有关的雌性遗传嵌合体的典型例子是玳瑁猫斑驳的毛色。它们斑驳的毛色图案反映了与X染色体关联的不同毛色基因在两条不同X染色体上的不同表达产物。由于X染色体的随机失活，玳瑁猫的毛色常表现为橙、黑相间。 从癌症基因组测序中我们学到了什么？ 在拥有对整个基因组和外显子组进行测序的能力后，人们的注意力很快就转向了试图理解癌症背后的基因突变全图谱。现在，已经有数以万计样本的癌症基因组或外显子组被测序，这些数据揭示了一些癌症生物学的新见解： 第一，每种肿瘤都是不同的，有不同的基因组图谱。 第二，某些基因突变在特定癌症中很常见。例如，许多癌症存在抑癌基因TP53的突变，结肠癌和卵巢癌的产生是因为RAS通路中有突变，40%～60%的黑色素瘤在BRAF原癌基因中有一个非常特殊的突变。虽然我们在对全基因组测序之前就已经了解了某些癌症的遗传基础，但基因测序着实拓展了我们的认知，让我们对许多不同类型的癌症中常见突变的基因和生物通路有了进一步的深入了解。 第三，不同类型的癌症可能在同一原癌基因中发生突变。例如，BRAF基因的突变通常发生在黑色素瘤中，但它也会出现在许多其他癌症中，如结肠癌和甲状腺癌。 第四，尽管存在许多不同类型的癌症，但这些癌症背后的分子缺陷通常只涉及十几个生物过程或通路［如图3.3(b)所示］。这些通路通常与细胞生长、增殖或DNA损伤修复有关。例如，在乳腺癌中，pTEN通路和Rb通路经常发生突变，影响细胞的生长；BRCA基因也经常发生突变，并会影响DNA修复通路。在DNA修复通路中，基因(如MLH和BRCA基因)突变可进一步积累抑癌基因和致癌基因的突变，从而间接导致癌症的产生。 总体来说，癌症分类不仅要根据组织起源(即传统的分类系统)，还应该根据其背后的分子缺陷来进行。 环境因素能直接影响基因组吗？ 环境可以直接影响一个人的DNA。例如，来自太阳的紫外线辐射，会导致DNA中的碱基交联，最终产生基因突变，从而导致皮肤癌。其他例子包括吸烟(可导致肺癌、食道癌、胰腺癌等)以及接触化学品，比如烷化剂(用于处理纺织品)和自然产生的化合物(如黄曲霉毒素B1)，等等。所有这些都可以直接改变一个人的DNA并导致基因突变。如果这些突变影响致癌基因或抑癌基因，就可能会引起癌症。 我们的基因信息能被用来对付我们自己吗？ 在美国，有一项相对较新的法律为《反基因歧视法》(Genetic Information Nondiscrimination Act,GINA)，用于防止基于基因信息的医疗保险和就业歧视。然而，这项法律有其局限性，并没有保护个人在生活中和长期残疾保险方面不受基于其DNA序列的歧视。大多数发达国家都有最低限度的社会化医疗保健，从而保证居民能够获得许多基本服务。在这些国家，歧视不那么令人担心，至少从财务方面来说是这样。 实际上，在医疗保健或就业方面是否真的会发生基于基因信息的歧视仍有待观察。这一领域还很新，而且接受过基因组测序的人相对较少。我们不知道有哪些歧视行为是严格基于基因组序列发生的。然而，可能的情况是，具有某些疾病的高风险等位基因的人可能会受到不同的对待和接受不同的治疗。例如，知道某人有患痴呆的风险可能会导致人们认为他容易健忘，尤其是在他年长之后更是如此。虽然这种情况很可能会出现，但值得注意的是：(1)每个人都有患某些疾病的风险，并不存在完美的基因组；(2)人们提供自己的家族史，作为日常医疗护理的一部分，这类信息已可供保险公司使用。因此，我们都可能会受到一些歧视。令人遗憾的是，目前针对种族、民族、性别、性取向等的个人歧视都是可能存在的，也许DNA也将会被添加到这个列表中。 ①权威性。作者为领域内权威专家，是将大数据带入医学领域的先驱，译者为清华大学生命科学学院副教授，中国科学院院士杨叔子、陈润生作序推荐，内容准确、权威； ②前沿性。基因组学是一门重要、备受关注却被广泛误解的新兴学科，将大数据与医学融合面临各种挑战，本书可为该领域的后续研究提供参考与思路； ③普及性。本书从基因组学最基础的术语，如基因组、复杂疾病、表观基因组学等，进行科普，面向普通大众，没有专业背景也能轻松阅读； ④实用性。本书提供了如何获取和使用基因组学的相关技术和服务的实用指南，包括孕妇和癌症患者等特殊人群； ⑤可读性。本书体例新颖，版式宽松，内配精美彩图，采用一问一答的形式，可启发读者思考，也便于读者快速选择自己感兴趣的主题进行阅读，可读性强。