近红外光谱脑功能成像

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第一章 绪论 　　纵观人类历史，虽然科学家常常遇到诸多阻碍，但科学的巨轮从未停止过前行。如今，我们对自然、宇宙与生命都有了比以往更深刻的理解，许多困扰着前人的难题对我们来说已不再神秘。但有一样事物，我们对它的认识却才刚刚起步。它与我们朝夕相伴，却又神秘而难以触及；我们惊讶于它神奇的能力，却又对它的工作原理知之甚少。这个事物就是我们神奇的大脑。大脑是我们意识的载体，让我们体会到喜怒哀乐，也控制着我们的行走坐卧；让我们能够独自一人静默地思考深刻的哲学问题，也让我们能彼此合作建构出复杂的社会组织。 　　有人说，21世纪是脑的世纪，无数的科学家正试图揭开它的神秘面纱。但是，人类的双眼却不能直接看到隐藏在头骨下的大脑，更无从知晓其精细的神经活动。要想揭开大脑的秘密，我们还需要一件利器—脑成像技术。跨时代的观测技术往往对推动科学发展起着重要作用，比如显微镜催生了现代生物学，望远镜催生了现代天文学，而脑成像技术对脑科学发展来说就是21世纪的显微镜。脑成像技术可以分为结构性和功能性成像技术两类。前者用于揭示大脑的解剖结构与形态，被称为脑结构成像；而后者更关注大脑发生认知活动时的状态及其动态变化过程，被称为脑功能成像。20世纪初期，德国精神科医生Berger（1933）首次从人类的头皮电信号中观察到了与心算相关的神经活动，这是以检测头皮电活动为目标的EEG和ERP的起源。与此同时，人们也意识到神经元放电耗能时会产生额外的代谢需求，进而引起大脑局部的血氧变化。代谢变化和血氧变化都是神经活动的间接产物，基于这种间接成像的思路，在20世纪70年代左右产生了追踪代谢产物的PET；20世纪90年代贝尔实验室的Ogawa等（1990）提出了BOLD，人们开始检测血氧变化带来的局部磁场变化。此后，fMRI因其非侵入性和毫米级的空间分辨率成为主流的脑功能成像技术，为理解人脑功能提供了大量的重要证据。20世纪90年代初，fNIRS进入脑功能成像 　　领域研究者的视野。fNIRS作为一种成本低、生态效度高的非侵入式成像技术，在过去的20多年中飞速发展，在婴幼儿发育、社会交互等许多传统脑成像难以涉足的领域表现出不可替代的作用。 　　第一节 fNIRS技术的起源与发展 　　fNIRS①脱胎于传统的NIRS。NIRS技术是利用待检测物质在近红外光波段（650—2000nm）的吸收光谱来测定其成分浓度及特性的一种分析技术，常用于食品质量监测及药物分析等领域（Hamaoka et al.，2011；Osborne，2006）。人体组织内的血红蛋白也是一种化学物质，在近红外波段具有独特的吸收光谱，为利用 NIRS技术检测血氧变化提供了可能。1876年，德国科学家 von Vierordt发现阻断血液循环后，组织的近红外吸收光谱会有所变化。1894年，同样来自德国的Huifner成功利用 NIRS技术测定了 HbO2和 HbR的浓度。之后很长一段时间内，NIRS技术主要用于静态检测乳腺等组织的恶性肿瘤，以及动态监测人体组织的血氧饱和度变化（脉搏血氧仪）。 　　1977年，Jobsis将NIRS技术用于探测人脑的血红蛋白浓度，成功捕捉到人在深呼吸时大脑皮层的血氧变化。Jobsis发表在 Science上的文章首次说明了近红外光用于探测活体大脑活动的可行性（Jobsis，1977）。1984年，英国伦敦大学的David Deply开始开发fNIRS系统。以 Deply提出的四波长原型机为基础，伦敦大学的合作伙伴—日本滨松公司于1989年推出了第一款商用的fNIRS设备（NIRO-1000，单通道连续波系统）。Chance等（1992，1993）两个研究组分别独立完成了第一批fNIRS研究，使用经典范式观测到了认知活动诱发的前额叶血氧变化以及视觉刺激诱发的枕叶血氧变化。关于这些研究的文章发表标志着fNIRS脑功能研究的开端（Chance et al.，1992，1993；Hoshi & Tamura，1993； Kato et al.，1993；Villringer et al.，1993）。 　　早期的fNIRS研究使用的设备相对简单，配备的观测通道数量较少，只能在单个或少数几个头壳位置进行测量，这极大限制了脑功能研究。早在1993年最初的单通道fNIRS研究中，研究者就已经提出了在多个不同的脑区同时采集血氧信号的必要性。此外，脑活动的空间模式也是研究者十分感兴趣的问题。Hoshi和 Tamura（1993）同时使用了5个单通道设备（OM-100A）对受试者执行不同认知任务时的脑活动进行了研究。他们发现不同脑区血氧变化的时间进程不同，而且这种不同取决于在认知任务中执行的心理操作。这项研究首次利用fNIRS成功检测到具有区域特异性的血氧变化。后期的技术发展产生了拥有多个测量通道的设备。多通道fNIRS可以同时观测多个脑区，并根据结果绘制二维地形图，从而可以得到脑激活的空间分布模式。当通道数足够多时，fNIRS甚至可以实现全头范围同步成像。 　　常见的fNIRS商用设备虽然可移动，但其体积较大，难以在各种日常生活场景中使用。1997年前后，人们开始了对于便携fNIRS设备的开发。之后又从小型便携设备进一步发展出了可穿戴式的微型fNIRS设备。微型设备通常借助蓝牙将数据实时传输到笔记本电脑上进行查看、存储、处理等操作。可穿戴、无线、便携的微型设备是脑成像设备发展的重要方向。此类设备体积小，穿戴方便，可以在任何时间地点灵活使用，此外，由于没有沉重的光纤压在头上，佩戴起来十分舒适，尤其适于长时间测量。 　　fNIRS技术的发展还得益于fNIRS信号处理与分析技术的不断革新。如今学术界已经建立了噪声处理和定位模型，以及基于 GLM的数据分析方法体系。一些实验室还发布了日渐成熟的免费分析软件，如 NIRS_SPM等任务态fNIRS数据分析软件等。笔者团队开发的NIRS-KIT 软件包，集成了静息态与任务态数据分析功能（详见本书附录1）。这些软件的出现降低了fNIRS初学者的数据分析难度，也起到了规范数据分析流程的作用，使研究者可以免于烦琐的编程工作，将更多的精力投入到科学问题的研究之中。 　　在数据获取与分析技术不断完善的同时，fNIRS也开始被用于研究各个认知过程中涉及的神经机制，以验证相关的认知神经科学理论模型；同时fNIRS也被越来越多地用于临床领域，比如对各种神经与精神疾病的病理机制研究以及临床辅助诊断等。近年来，研究者对于fNIRS技术低成本、便携、生态效度高等优势的认识不断加深，其优势领域得到不断的发展与壮大。如今fNIRS技术正在儿童脑功能与认知发展及其异常，自然环境下的感觉与认知与运动控制，社会交互、人因工程以及各种神经与精神疾病等领域发挥着惊人的力量。 　　在过去的20年中，fNIRS研究的数量一直在飞速增长。值得一提的是，神经影像领域专业顶级期刊 NeuroImage在2014年推出了fNIRS技术20周年的庆祝特刊（Celebrating 20 Years of Functional Near Infrared Spectroscopy），对fNIRS在方法技术及各个应用领域取得的主要成果以及该成像技术的发展前景进行了综述。同年，国际fNIRS学会①成立，并创办了两年一次的官方学术会议。最近，Neurophotonics 也作为学会的官方期刊与大家见面，着力于发表使用光学技术的脑科学研究进展。这些事件标志着fNIRS已经成为一种成熟的脑功能成像技术。 　　与国际情况类似，国内早期的研究也主要是fNIRS设备开发与成像算法方面的工作。研究主力是清华大学、华中理工大学、天津大学等单位的生物医学光子学研发团队。近年来，随着fNIRS商业化设备的涌现以及相关数据分析技术的成熟，国内相关领域研究发展极为迅猛。2014年，笔者发起并举办了首届全国近红外光谱脑功能成像年度学术会议。截至2019年，该会议已连续成功举办六届，成为国内近红外脑成像领域规模最大的学术会议，已吸引了来自内地、香港、澳门等地的120余家单位近700名相关领域研究者参会。近年来，国内研究者在国际顶级期刊（包括 PNAS、Science Advances、Nature Communications、 Journal of Neuroscience、Cerebral Cortex、NeuroImage、Human Brain Mapping等）发表了一系列重要成果，在fNIRS脑连接组学、多脑成像、经颅脑图谱等多项技术与应用方面走在了国际前列。另外，国产化的fNIRS设备也开始崭露头角。上述列举的成果与进展都标志着我国已经成为国际fNIRS大家庭中的重要一员。 　　第二节 fNIRS技术优势与不足 　　fNIRS能够快速发展并在脑成像家族中占有一席之地，与其技术本身的优势密不可分。fNIRS最明显的优势是其高生态效度，即在接近自然情境下进行脑成像的能力。这极大地拓展了现有脑成像研究的研究对象范围和实验范式类型。由于fNIRS对头部和肢体晃动的敏感性远低于 fMRI，在实验过程中受试者可以适当地眨眼、说话、运动。这降低了使用过程中的不适感，提高了受试者及儿童受试家长的接受度。因此，fNIRS非常适于婴儿、儿童、多动症患者等头动较多、对设备不适性容忍度较低的受试者群体。fNIRS也适用于因身体上带有金属（补牙、假牙）或患有幽闭恐惧症而无法使用 fMRI扫描的受试者。fNIRS的舒适性和易接受性使其成为一种更适合对受试者进行多次扫描的技术，从而可以实现对训练、康复过程中的脑可塑性动态变化的追踪研究。fNIRS甚至可以实现长时监测，例如可以被用于对早产儿童进行临床长期监测以时发现脑功能病变。由于没有磁共振腔体与严格限制头动等约束，fNIRS还能够用于研究户外跑步、运动训练等真实环境下的运动功能，并且可以在真实社会交互情境下进行多脑成像。例如在后者的场景中，研究人员可以突破图片、视频等传统刺激材料的限制，采用便携设备监测一对情侣在家中真正面对面交谈时的脑活动。这种实验设计更加贴近真实生活中的实际情况，让研究具有更高的生态效度。 　　此外，fNIRS还有一些其他优点。相对磁共振设备高昂的价格和居高不下的使用成本，fNIRS具有更明显的成本优势和更广泛的应用性；fNIRS还具有便携性与可移动性。较大的近红外设备装有轮子，中小型号的近红外设备可以随身携带，能够灵活移动以满足术中监控和户外监测的需求。日本已经出现了专门用于儿童能力测查的移动近红外监测车。另外，多模态成像与融合分析是未来脑科学研究发展的趋势之一。fNIRS具有和其他成像设备的良好兼容性。光学信号和电、磁的良好兼容，使得fNIRS可以和 fMRI/EEG无干扰地进行同步扫描。此外，fNIRS还可以与 TMS等非侵入神经调控技术结合，一方面可以用于 TMS靶脑区定位，另一方面也可以用于评估 TMS干预的效果。fNIRS还可以同时检测氧合/脱氧血红蛋白浓度变化，可以从多个角度反映脑功能活动的规律，有助于更好地理解神经血管耦合关系。除此之外，fNIRS具有较高的采样率（可达数十 Hz），有助于高频噪声的分离与剔除。 　　当然任何成像技术都有其局限性，fNIRS技术也不例外。fNIRS的局限性主要包括以下几个方面。首先，fNIRS技术只能观测大脑皮层表面区域。由于存在散射和吸收效应以及安全方面对光强的限制，发射极发出的近红外光仅能到达头皮下1.5—2cm（即大脑皮层表面）。因此，fNIRS很难探测到大脑皮层的沟回深处，更无法探测到岛叶以及杏仁核、海马、丘脑等皮层下的核团。其次，fNIRS成像过程中受到多种噪声影响（例如头皮中的血氧波动、环境光的串扰等），因此其信噪化（signal to noise ratio，SNR）明显低于 fMRI。最后，fNIRS成像技术本身并不能提供所测量脑区的解剖位置信息，因而很难实现不同研究之间、不同实验室之间以及不同脑成像模态之间的结果比较与整合（如不便进行荟萃分析）。 　　表1-1为fNIRS与传统成像技术（fMRI与 EEG）的