全球肿瘤疫苗创新力发展报告

作者简介

.

内容简介

摘要
　　手术、放射治疗（放疗）和化学药物治疗（化疗）是肿瘤的三大传统治疗手段，均是通过外部方式直接或间接杀死肿瘤细胞，对于晚期转移性癌症治疗效果较差，并且可能伤及正常组织细胞，存在一定的局限性。随着对肿瘤发生机制的深入研究以及生物技术的快速发展，肿瘤生物治疗逐渐发展成为手术、放疗和化疗三大常规治疗模式的有益补充。
　　肿瘤疫苗是一种生物治疗，其原理是通过疫苗中的肿瘤相关抗原物质活化或增强人体免疫系统特异性识别肿瘤抗原的能力，进而生成特异性 CD8+ T细胞和 CD4+ T细胞以清除肿瘤细胞。凡是可以激发机体产生对肿瘤细胞或肿瘤微环境中有利于肿瘤生长的细胞或分子的主动特异性免疫，以抑制或消除肿瘤生长、复发或转移的各种形式的疫苗，都可以认为是肿瘤疫苗①。与传统治疗模式相比，肿瘤疫苗最大的优势是可以诱发机体全身性抗肿瘤的主动特异性免疫并形成免疫记忆，监测肿瘤的复发，从而产生有效而持久的抗瘤作用。
　　最初设计的肿瘤疫苗立足于肿瘤的治疗，以美国 FDA于2010年批准的用于治疗晚期前列腺癌的 Provenge为代表。近年来，随着对肿瘤发病机制的深入研究，以预防宫颈癌的人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗为代表的肿瘤预防性疫苗也发展迅速。本书编者在启动本书撰写工作之初对全球肿瘤疫苗科技论文进行聚类分析，结果显示，治疗性疫苗和预防性疫苗相关科技论文分别被归入两大不同类别中。考虑到治疗性疫苗和预防性疫苗在设计上存在较大差异，为便于清晰地展示发展现状及趋势，本书将重点聚焦于肿瘤治疗性疫苗。
　　本书从肿瘤疫苗研发背景和技术发展趋势出发，以战略计划与投入为背景，梳理了肿瘤疫苗领域在科学研究、技术开发、临床转化及产品等环节的创新产出，通过国际比较，我们做出以下判断。
　　一是肿瘤治疗方式包括手术、放射治疗（放疗）、化学药物治疗（化疗）等传统治疗手段，以及免疫治疗、靶向治疗、激素治疗等生物疗法。肿瘤疫苗是一种生物疗法，主要作为手术、放疗和化疗之后的辅助治疗，且已有作用较好的预防性肿瘤疫苗投入大规模使用，并已开展大量关于肿瘤疫苗单独使用或与其他生物疗法联合使用的临床试验。
　　肿瘤治疗方式的选择取决于肿瘤的位置、恶性程度、发展程度，以及病人的身体状态，并且均基于彻底清除肿瘤细胞并尽量少损害其他正常细胞的原则。目前，肿瘤治疗方式包括手术、放疗、化疗等传统治疗手段，以及免疫治疗、靶向治疗、激素治疗等生物疗法。
　　肿瘤手术、放疗和化疗三大传统治疗方式均是通过外部手段直接或间接杀死肿瘤细胞。手术切除是通过物理手段直接移除病灶处的肿瘤及其周边部分组织，从而完全或部分切除肿瘤；放射治疗是通过高剂量辐射直接照射肿瘤，从而破坏肿瘤细胞 DNA以达到杀死肿瘤细胞或减缓其分裂增殖的目的；化学药物治疗是通过服用或注射药物，从而杀死肿瘤细胞或减缓其生长和分裂。
　　肿瘤的生物疗法是通过给予生物体制造的外源或内源性物质，激活或抑制人体自身免疫系统以清除特定的肿瘤细胞，从而实现抗肿瘤效应。根据作用原理不同，可分为肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、免疫系统调节剂治疗、免疫细胞治疗、单克隆抗体治疗、激素疗法和干细胞移植疗法，每种治疗方式分别针对肿瘤的一种或几种主要特征。
　　肿瘤疫苗是一种免疫疗法，在临床应用方面主要作为手术、放疗和化疗之后的辅助治疗手段，帮助预防癌症的复发与转移，且已有作用较好的预防性肿瘤疫苗大规模投入使用；临床研究方面，大量关于肿瘤疫苗单独使用或与其他生物疗法联合使用的临床试验正在展开。
　　二是肿瘤疫苗可分为肽/蛋白疫苗、树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗。肿瘤疫苗的未来发展趋势是由通用性肿瘤疫苗向个性化肿瘤疫苗过渡，肿瘤疫苗有望成为精准医疗时代下肿瘤治疗的一类重要方式。
　　肿瘤疫苗有多种研发方式，根据所含抗原组分或性质的不同，可分为肽/蛋白疫苗、树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗。不同技术路线的肿瘤疫苗在开发、生产、安全性、有效性和技术成熟度方面存在差异，各有优劣。
　　在过去数十年间，肿瘤生物疗法已在实验室和临床上取得了大量的试验结果和研究进展，并形成了较为成熟的临床治疗方案，但这些疗法针对实体瘤的疗效较为有限。因此，有望实现实体瘤治疗突破性进展的治疗性肿瘤疫苗备受瞩目。肿瘤疫苗的未来发展趋势是由通用性肿瘤疫苗向个性化肿瘤疫苗过渡。另外，除单独使用肿瘤疫苗外，将肿瘤疫苗与其他肿瘤治疗方法结合也是拓展肿瘤疫苗应用的关键，可以互相促进各自的抗肿瘤作用。
　　当前，肿瘤疫苗的发展水平和临床应用还落后于其他几类免疫治疗方法，在技术层面还面临着一些挑战，但绝大多数肿瘤疫苗在临床试验中表现出较好的安全性和免疫原性。随着技术层面的突破和临床标准的不断完善，肿瘤疫苗有望成为精准医疗时代下肿瘤治疗的一类重要方式。
　　三是美国有多个国家层面针对癌症的研究计划，癌症研究起步较早，政府科研资助力度较大，肿瘤疫苗作为一项重要的癌症免疫治疗前沿技术，相关研究资助规模较大。中国对癌症领域研究的宏观规划和顶层设计逐步完善，科技计划布局持续优化，作为一项新型技术，肿瘤疫苗在我国发展起步较晚，资助体系尚在不断完善。
　　美国的癌症研究起步较早，政府投入力度大，重视基础研究、基础设施建设和临床转化。美国政府资助的肿瘤疫苗相关研究主要是由美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）下属的国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）进行管理，资助对象以高校和医学研究中心为主。美国政府资助癌症疫苗研究的重点领域包括癌症与免疫机理研究、防治结合研究，以及疫苗的共用技术研究。中国也从国家层面布局了肿瘤的诊防治研究，20世纪80年代就已开始进行癌症科研技术攻关，提高癌症的诊断和治疗能力、延长癌症患者的五年生存率也是我国“健康中国”建设的重要目标之一。“十三五”时期，国家对癌症基础研究、技术开发和产品开发的资助同步进行，对肿瘤学、免疫学、纳米科学、合成科学和精准医学等癌症相关领域研究也在持续快速推进。
　　四是全球肿瘤疫苗领域科学研究活跃，超过一半成果出现在近十年，研究热点集中于黑色素瘤、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌的治疗。美国在肿瘤疫苗领域的科学研究规模领跑全球，成果质量普遍较高且顶尖成果最多，中国研究规模紧随美国之后，虽积累了少量顶尖成果但普遍质量不高。全球肿瘤疫苗领先机构包括美国国立卫生研究院、加州大学、哈佛大学等高校和科研院所，研究规模大且质量高，中国机构相对而言研究规模较小且质量有待进一步提升。
　　全球肿瘤疫苗领域科学研究活跃，超过一半成果出现在近十年，研究热点集中于黑色素瘤、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌的治疗。1970～2020年，全球肿瘤疫苗领域的科学研究论文13555篇，其中近十年7223篇，占53.29%。有关黑色素瘤、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌肿瘤疫苗的论文数量排名靠前，其中黑色素瘤疫苗相关论文平均每年约16篇，明显多于其他类型肿瘤疫苗，结直肠癌疫苗相关论文数量增长最为明显，近十年增速达15.53%。
　　美国在肿瘤疫苗领域的科学研究规模领跑全球，成果质量普遍较高且顶尖成果最多，中国研究规模紧随美国之后，已经积累了少量顶尖成果但普遍质量不高。在1970～2020年全球13555篇肿瘤疫苗论文中，平均每2篇中有1篇为美国机构参与发表（6103篇，占45.02%），平均每6篇中有1篇为中国机构参与发表（2047篇，占15.10%）。从1970～2020年发表的科技论文的总被引频次来看，美国排全球首位（283783次），中国远低于美国（36996次）；从1970～2020年发表的科技论文的篇均被引频次来看，美国每篇论文平均被引用46.50次，中国每篇论文平均被引用18.07次，差距明显；从高被引论文来看，近十年全球肿瘤疫苗领域共有高被引论文129篇，其中约八成有美国机构参与（105篇，占81.40%），仅一成有中国机构参与（12篇，占9.3%）。
　　全球肿瘤疫苗领域科学研究以高校和科研院所占据主导地位，领先机构大多来自美国，研究规模大且质量高，相比之下，中国领先机构研究规模较小且质量有待进一步提升。全球范围内，研究规模排名前10位的机构分别是美国国立卫生研究院、加州大学、哈佛大学、得克萨斯大学、约翰斯 霍普金斯大学、宾夕法尼亚联邦高等教育系统、匹兹堡大学、法国国家健康与医学研究院、德国亥姆霍兹联合会和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心，10家机构发表的肿瘤疫苗论文数量均超过240篇，篇均被引频次均值达64.22次/篇，近十年高被引论文数量均值达11.40篇。中国范围内，研究规模排名前10位的机构分别是中国科学院、四川大学、中国医学科学院北京协和医学院、台湾大学、复旦大学、上海交通大学、浙江大学、南方医科大学、中国人民解放军海军军医大学和华中科技大学，以上10家机构发表的肿瘤疫苗论文数量平均为85.80篇，篇均被引频次均值为21.63次/篇，2010～2020年高被引论文数量均值仅为0.60篇。
　　五是全球肿瘤疫苗领域技术开发活跃，中国和美国是最主要的技术发源地，同样也是备受关注的目标市场。美国技术开发规模最大且全球海外布局最多，技术竞争力最强，中国规模不及美国且海外布局不足，但增速最快。全球肿瘤疫苗领域的技术开发机构以企业和高校/研究所为主，国外大型跨国制药公司在技术创新中发挥重要作用，而中国技术创新以高校/研究所占主导地位。
　　全球肿瘤疫苗领域技术开发活跃且呈逐年增长趋势，已积累了一定数量具有潜在国际竞争力的成果且呈现较好的增长态势，技术创新能力持续提升。全球肿瘤疫苗领域共有专利申请共4978组，专利申请从1990年开始呈现较明显的增长态势，近十年复合增长率5.91%。全球肿瘤疫苗领域共有 PCT专利申请1867组，占全部申请量的近四成，近十年复合增长率4.05%。
　　美国和中国是全球肿瘤疫苗领域最主要的技术发源地，全球近一半的技术开发成果来源于美、中两国，德国和日本是全球第三和第四位技术发源地；美国技术开发规模最大且全球海外布局最多，技术竞争力最强，中国规模不及美国且海外布局不足，但增速最快。在全球4978组专利申请中，美国有1356组，占全球近三成；中国有922组，占全球近两成；位列第三位和第四位的德国和日本分别有390组和331组。在全球1741组已获授权的专利中，美国有452组，占全球两成多；中国有325组，占全球近两成；位列第三位和第四位的德国和日本分别有137组和131组。从反映海外布局的 PCT专利申请来看，在全球1867组 PCT专利申请中，美国有821组，占全球四成多；中国仅有84组，与美国差距明显。从近二十年增速来看，中国在肿瘤疫苗领域的专利申请量复合增长率高达21.51%，排全球首位，远远高于美国（4.78%）。
　　美国、中国、欧洲等地是全球肿瘤疫苗领域备受关注的目标市场。全球肿瘤疫苗领域共有专利申请15836件，其中在美国的专利申请有2816件，在中国和欧洲的专利申请分别为1643件和1608件，在日本、澳大利亚和加拿大的专利申请均超过900件，在其他国家的专利申请均不足600件。
　　全球肿瘤疫苗领域的专利权人以企业和高校/研究所为主，尤其是企业，在该领域的技术创新中发挥重要作用，全球超过一半的专利权人是企业，高校/研究所在专利权人中占比接近1/3，医院占比不及2%。美国 Corixa公司、美国 Advaxis公司、美国 Inovio公司、德国 Immatics公司、德国 CureVac公司、日本 OncoTherapy Science公司、英国 GSK（葛兰素史克）公司、法国 Transgene公司等国外大型跨国制药公司在技术创新中发挥主导作用。中国技术创新以高校/研究所占据主导地位，在专利申请数量排名前30位的专利权人中，高校/研究所占18家，企业占12家，苏州普罗达生物